Papeln und Kopfschmerz – wie passt das zusammen? Translated title: Papules and headache: how do they fit together?

Abstract

Anamnese Eine 42-jährige osteuropäische Patientin stellte sich aufgrund von seit 2 Tagen bestehenden Kopfschmerzen drückenden Charakters und hoher Intensität vor, die sie als beidseits vom Nacken aus über den Hinterkopf nach frontal ausstrahlend beschrieb. Eine symptomatische Therapie erbrachte keinen Erfolg. Zudem bestand seit 3 Tagen ein Exanthem an den Armen und am Dekolleté. Im Monat zuvor habe sie einen Insektenstich am Unterschenkel gehabt, der sich infiziert habe und mit einer Lymphknotenschwellung einhergegangen sei. Ambulant sei eine antibiotische Therapie mit Amoxicillin über 5 Tage durchgeführt worden. Seit dem Vortag der Aufnahme habe sie Fieber bis 39,1 °C. Seit 3 Wochen leide sie an Husten, den sie auf einen bekannten Heuschnupfen zurückführe. Erste Befunde Der neurologische Untersuchungsbefund war bis auf einen Meningismus unauffällig. In der körperlichen Untersuchung fanden sich insbesondere im Bereich der Arme und des Dekolletés (Abb. 1), aber auch im Bereich des Rückens und Gesichts Papeln und urtikarielle Plaques (Abb. 2). Die Aufnahme erfolgte bei unklarem Fieber und Husten, da die Vorstellung in den Pandemiezeitraum fiel, zunächst auf die COVID-19-Verdachtsstation. Nach negativem Abstrich und unauffälliger hochauflösender Computertomografie (CT) des Thorax diesbezüglich erfolgte die neurologische Übernahme. Im Aufnahmelabor zeigten sich bis auf eine Eisenmangelanämie und CRP-Erhöhung von 60,6 mg/dl keine Auffälligkeiten. Die kraniale Computer- und Magnetresonanztomographie fielen unauffällig aus. In der Liquoruntersuchung zeigte sich eine Pleozytose von 18 Zellen/µl bei überwiegend mononukleärem (73 %) Zellbild. Eiweiß, Glukose und Lactat waren sämtlich normwertig. Die Herpes- (EBV-, VZV-, HSV-, CMV-), Respiratorisches Syncytial-Virus(RSV)- und Influenza-PCR sowie die Serum‑/Liquordiagnostik im Hinblick auf Borrelien, Lues, Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum, Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME), Masern, Mumps und Röteln zeigten sich ebenfalls unauffällig. Weitere Befunde und Verlauf Aufgrund der Hautveränderungen erfolgte eine dermatologische Vorstellung. Seitens der Kollegen wurde der Verdacht auf ein Sweet-Syndrom erhoben. Es wurden mehrere Biopsien entnommen, anhand derer die Verdachtsdiagnose bestätigt wurde (Abb. 3a, b). Aufgrund der aseptischen Meningitis im zeitlichen Zusammenhang gingen wir von einem Neuro-Sweet-Syndrom aus. Bis zum Erhalt der negativen Herpes-PCR erfolgte eine Aciclovirtherapie, die dann rasch beendet wurde. Wenige Tage nach der Aufnahme gab die Patientin komplette Beschwerdefreiheit an und wünschte aus dringenden häuslichen Gründen eine Entlassung vor den anstehenden Osterfeiertagen, sodass wir von einer Glukokortikoidtherapie absahen, die weiter unten aufgeführte Diagnostik nicht komplettieren konnten und dem Hausarzt empfahlen, diese zu ergänzen. Da hierdurch von augenärztlicher Seite keine Uveitis ausgeschlossen werden konnte, waren zu jenem Zeitpunkt lediglich die Kriterien für ein mögliches Neuro-Sweet-Syndrom erfüllt (Tab. 2). Diskussion Aseptische Meningitiden können vielseitige Ursachen haben und stellen eine diagnostische Herausforderung dar. Neben viralen Infektionen kommen zahlreiche nichtinfektiologische Differenzialdiagnosen (Tab. 1 und 3) in Frage. Krankheitsbild Epidemiologie Klinik Liquorbefund Sarkoidose w > m Alter 20–40 Höhere Prävalenz in der Sub-Sahara-Region sowie in der Karibik Neurologische Symptome (Hirnnervenparesen, chronische Meningitiden) oft bereits in der Frühphase der Erkrankung Nichtneurologisch: vergrößerte Lymphknoten, Parotitis, Uveitis, Erythema nodosum, Arthritis Nachweis über Granulome in Speicheldrüsenbiopsien oder Biopsaten anderer betroffener Regionen (z. B. Haut) Lymphozytäre Pleozytose Eiweißerhöhung Normoglykämie Sjögren-Syndrom Vorwiegend weibliche (90 %) Personen Auftreten typischerweise nach dem 40. Lebensjahr Neurologisch: Kombination peripher- (Polyneuropathie, Hirnnervenlähmungen) und zentralnervöser Läsionen Nichtneurologisch: Sicca-Symptomatik, Anti-SSA (Ro), Anti-SSB (La), Diagnosestellung zusätzlich über Speicheldrüsenbiopsat Lymphozytäre Pleozytose, normal bis 50/µl [9], mit Plasmazellen Systemischer Lupus erythematodes Vorwiegend weibliche Personen Auftreten vorwiegend vor dem 40. Lebensjahr Positive Familienanamnese für Autoimmunerkrankungen Neuropsychiatrisch: Depression, Psychosen, epileptische Anfälle Nichtneurologisch: rheumatologische, Nieren- und Hautläsionen Meningitis selten Lymphozytäre Pleozytose, normal bis 50/µl [9] Granulomatose mit Polyangiitis m = w Auftreten nach dem 50. Lebensjahr Neurologisch: zerebrale Vaskulitis, Pseudotumor cerebri Nichtneurologisch: Hautläsionen, Epistaxis, Pneumonien, Glomerulonephritis, c‑ANCA, Anti-PR3 Meningitis sehr selten Neben dem geschilderten Neuro-Sweet-Syndrom sollte bei aseptischer Meningitis mit Hautläsionen insbesondere auch an einen Neuro-Behçet gedacht werden, der viele Ähnlichkeiten aufweist. Das Sweet-Syndrom wurde erstmals von Dr. Robert Douglas Sweet [10] im Jahr 1964 beschrieben. Es handelt sich hierbei um eine Multisystemerkrankung unklarer Ätiologie, die durch Fieber, Unwohlsein, eine Leukozytose und erythematöse Hautläsionen gekennzeichnet ist, die v. a. Gesicht, Rumpf und obere Extremitäten betreffen und ohne Narbenbildung abheilen. Die Erkrankung kann eine idiopathische Genese haben oder tumor- oder medikamentenassoziiert auftreten [2]. Die idiopathische Form betrifft vorwiegend weibliche Personen zwischen dem 30. und 60. Lebensjahr. Sie kann mit respiratorischen und gastrointestinalen Infektionen assoziiert sein und tritt auch während der Schwangerschaft auf. Die tumorassoziierte Form wird mit hämatoonkologischen Erkrankungen wie der akuten myeloischen Leukämie sowie soliden Organtumoren in Verbindung gebracht. Zudem können zahlreiche Medikamente, v. a. der Granulozyten-koloniestimulierende Faktor (GCSF), ein Sweet-Syndrom auslösen. Der Erkrankung geht oft eine 1–3 Wochen zuvor aufgetretene bakterielle Infektion voraus [8]. Neben der Affektion der Haut kann es auch zu anderen Organmanifestationen (Augen, Lunge, Leber, Nieren, Gastrointestinaltrakt, Knochenmark, Muskeln und ZNS) kommen [7]. Das Neuro-Sweet-Syndrom wurde erstmals im Jahr 1999 durch Hisanaga et al. [6] beschrieben. Es handelt sich um ein seltenes Krankheitsbild, das v. a. asiatische Patienten betrifft. Die häufigste in der Literatur beschriebene neurologische Manifestation ist die (Meningo‑)Enzephalitis. Unter Symptomen werden Kopfschmerzen, Bewusstseinsstörungen, epileptische Anfälle, Paresen, Gedächtnisstörungen und psychiatrische Störungen aufgeführt. Meist gehen die typischen Hautveränderungen der neurologischen Symptomatik voraus. Ein gleichzeitiges Auftreten dermatologischer und neurologischer Symptome oder ein Vorausgehen der neurologischen Symptome sind aber ebenfalls vorbeschrieben. Laborchemisch finden sich häufig eine CRP- und BSG-Erhöhung sowie eine Leukozytose. Im Liquor zeigen sich typischerweise eine leichte Eiweißerhöhung sowie eine leichte bis moderate lymphozytäre Pleozytose [3]. Die Diagnosekriterien sind in Tab. 2 dargestellt. 1. Neurologische Kriterien Gutes systemisches Ansprechen auf Glukokortikoide. Gelegentlich Spontanremission, jedoch oft rezidivierende (Meningo‑)Enzephalitiden mit Fieber über 38 °C 2. Dermatologische Kriterien Schmerzhafte weiche flaue erythematöse Plaques oder Knötchen vorzugsweise an Gesicht, Hals, den oberen Extremitäten und dem oberen Teil des Rumpfes auftretend Vorwiegend neutrophile Infiltration der Dermis mit Aussparung der Epidermis und Fehlen einer leukozytoklastischen Vaskulitis 3. Weitere Kriterien Fehlen einer kutanen Vaskulitis und Thrombose (beides dagegen häufig bei M. Behçet) Fehlen einer Uveitis, wie sie typischerweise bei M. Behçet vorkommt 4. HLA-Assoziation HLA-Cw1- oder B54-positiv HLA-B1-negativ Wahrscheinliches Neuro-Sweet-Syndrom: Alle Punkte in 1, 2 und 3 sind erfüllt. Mögliches Neuro-Sweet-Syndrom: Neurologische Manifestation, 2 oder 4 und mindestens 1 Punkt aus 3 sind erfüllt HLA humanes Leukozytenantigen Der differenzialdiagnostisch zu erwägende M. Behçet wurde im Jahr 1937 erstmalig von Hulusi Behçet [1] beschrieben. Die Erkrankung geht mit rezidivierenden oralen Aphten, rezidivierenden genitalen aphthösen Ulzerationen und rezidivierender Uveitis einher. Bei 10–30 % der Patienten kommt es im Laufe der Erkrankung zu einer neurologischen Manifestation, beispielsweise in Form eines Pseudotumor cerebri, Hirnstammläsionen, Hirnnervenparesen, Rückenmarksläsionen, Psychosen, Subarachnoidalblutungen und peripheren Neuropathien [12]. Bei beiden Erkrankungen handelt es sich um Multisystemerkrankungen, die mit oralen und genitalen Ulzerationen, Erythema-nodosum-ähnlichen Hautläsionen und okularen Symptomen einhergehen und das zentrale Nervensystem betreffen können. Wesentliche Unterschiede betreffen das Manifestationsalter, die Geschlechterverteilung, die Verteilung der MRT-Läsionen, die okulare Beteiligung sowie die HLA-Assoziation und sind in Tab. 3 aufgeführt. Als ein weiteres Unterscheidungsmerkmal gilt das Fehlen einer Vaskulitis in der Hautbiopsie beim Sweet-Syndrom [5]. Neuro-Sweet-Syndrom Neuro-Behçet M:F 1,3:1 3,4:1 Alter bei Erkrankungsbeginn 30–60 Jahre 20–30 Jahre Verteilung der ZNS-Läsionen Keine Prädilektionsstellen Basalganglien und Hirnstamm Erythem Ohne Vaskulitis Mit Vaskulitis Okulare Mitbeteiligung Episkleritis oder Konjunktivitis Uveitis HLA-Assoziation CQ1 und B54 B51 HLA humanes Leukozytenantigen Wenn auch häufig rezidivierend, ist der Verlauf des Neuro-Sweet-Syndroms in der Regel benigne, die Erkrankung spricht gut auf Glukokortikoide an und hinterlässt im Gegensatz zum M. Behçet äußerst selten neurologische Langzeitschäden [3]. Ein gleichzeitiges Auftreten beider Erkrankungen ist beschrieben, ebenso Überlappungen des Neuro-Sweet-Syndroms mit anderen Autoimmunerkrankungen [2]. Therapie Das Neuro-Sweet-Syndrom spricht in der Regel sehr gut auf Glukokortikoide an. Üblicherweise wird mit einer Dosis von 1 m/kgKG täglich begonnen und innerhalb von 4–6 Wochen auf 10 mg täglich reduziert [3]. Auch Kortisonstoßtherapien über 3–5 Tage mit Methylprednisolon mit anschließender Oralisierung (1 m/kgKG) sind in der Literatur beschrieben [2]. Ein Standard zur Länge der Glukokortikoidtherapie existiert nicht. Bekannt ist aber, dass es nach Absetzen in bis zu 28 % der Fälle zu Rezidiven kommt [4]. Um dies zu vermeiden, finden sich verschiedene Therapieansätze. Eine langfristige nicht genau definierte niedrigdosierte Glukokortikoidtherapie wurde in einzelnen Fallberichten erfolgreich mit Indomethacin (100–150 mg täglich für 3 Wochen), Kolchizin (3-mal 0,5 mg täglich) oder Kalium (3-mal 300 mg täglich) kombiniert [2]. Darüber sind Fälle beschrieben, in denen die zusätzliche Gabe von Dapson, eines Antirheumatikums mit antibiotischer Wirkung, das zur Gruppe der Sulfone gehört, in einer Dosis von 75–200 mg täglich die Rezidivrate während des Ausschleichens der Glukokortikoide verringern konnte [4]. Auch hier existieren keine genauen Empfehlungen zur Therapiedauer. In 1 berichteten Fall betrug diese 6 Monate. Anschließend wurde ausgeschlichen, wobei hierzu kein konkretes Schema berichtet wurde. Fazit für die Praxis Bei aseptischen Meningo-(Enzephalitiden) auf kutane Symptome achten und diese aktiv erfragen bzw. suchen. Das Neuro-Sweet-Syndrom spricht in der Regel gut auf Glukokortikoide an. Rezidive sind häufig, schwere Verläufe selten. Die kutane Manifestation kann der neurologischen vorausgehen oder erst verzögert auftreten. Es sind auch Fälle von gutartigen unkomplizierten steroidresponsiven Enzephalitiden mit HLA-B54-Assoziation beschrieben, bei denen trotz fehlender Hautmanifestation von einem Neuro-Sweet-Syndrom ausgegangen wurde. Im Gegensatz zum M. Behçet liegt eine neutrophile Infiltration der Haut ohne Vaskulitis vor. Das Vorliegen einer Vaskulitis oder Uveitis sollte den Verdacht Richtung M. Behçet lenken. Im Rahmen der Abklärung sollten neben einem großen Blutbild, den Entzündungsparametern sowie der Liquoranalyse inklusive Erregerdiagnostik auch ein autoimmunologisches Screening, eine Hautbiopsie und eine augenärztliche Vorstellung erfolgen. Da das Sweet-Syndrom auch tumorassoziiert sein kann, ist ein Tumorscreening zu empfehlen.