ELANE基因新发双位点突变所致周期性粒细胞减少症一例 Translated title: A case report of cyclic neutropenia caused by novel double ELANE gene mutations

Abstract

患者，女，17岁,主因“周期性发热17年”于2016年8月17日入住北京大学人民医院血液科。患者出生后4个月开始每2周发热1次，体温波动于38~42 °C，多伴口疮、齿龈红肿、双侧颌下淋巴结肿大，血常规示白细胞减少，中性粒细胞可低至（0.1~0.2）×109/L，间歇期中性粒细胞可升至正常，给予抗生素治疗1周后感染好转。12年前发热期骨髓象示增生活跃，原始粒细胞占0.040，早幼粒细胞占0.160；发热前骨髓象示粒系增生低下，早幼粒细胞以下阶段细胞少见。患者曾于发热前3 d皮下注射G-CSF 300 µg/d，发热病程较前缩短2~3 d，但连续使用2~3个月后因效果不佳停用。1个月前患者周期性发热时，口腔症状较前加重，发热5 d后齿龈坏死脱落，给予头孢哌酮/舒巴坦和甲硝唑治疗1周后体温正常。现为明确诊断入住我科。既往史、个人史：患者因周期性发热未按计划进行预防接种，3岁时曾患麻疹，引起麻疹性肺炎，9岁时患水痘。入院查体：体温38.0 °C，颈部可触及数枚黄豆大小淋巴结，质软、光滑、活动度好，齿龈萎缩，无明显红肿。脾肋缘下0.5 cm，心肺查体未见异常。辅助检查：患者ANC每隔20~23 d达到最低点（0×109/L），最高时可达3.29×109/L（图1）。粒细胞缺乏期外周血涂片：未见中性杆状核粒细胞，中性分叶核粒细胞占0.02，淋巴细胞占0.56，单核细胞占0.34，嗜碱性粒细胞占0.06，原始细胞占0.02。肝肾功能未见异常。感染指标：红细胞沉降率44 mm/1 h；CRP 67.48 mg/L；降钙素原、呼吸道病毒、支原体、衣原体、军团菌、CMV DNA、EBV DNA、G试验、GM试验、T-SPOT均为阴性。免疫相关检查：IgA 6.60 g/L（正常参考值0.82~4.53 g/L），IgG 18.9 g/L（正常参考值7.2~16.8 g/L）；血清蛋白电泳：白蛋白46.3%（正常参考值55.8%~66.1%），α1球蛋白5.2%（正常参考值2.9%~4.9%），β2球蛋白7.2%（正常参考值3.2%~6.5%），γ球蛋白26.3%（正常参考值11.1%~18.8%）；自身抗体：抗SSA抗体（+++），抗SSB抗体（++），抗Ro-52抗体（+++），ANA 1:80斑点型。干眼症检查：角膜荧光染色、Schimer试验均为阴性。骨髓象：增生活跃，粒系占0.240，红系占0.440，粒红比0.55∶1；粒系比例偏低，原始粒细胞以下可见，原始粒细胞占0.030，早幼粒细胞比例偏高，粒系胞质内可见粗大颗粒，计数未见杆状核及分叶核粒细胞；红系：早幼红细胞以下可见，中晚幼红细胞比值偏高，成熟红细胞形态大小不等；淋巴细胞、单核细胞、浆细胞、巨核细胞正常。骨髓免疫分型：淋巴细胞占44.88%，CD7+细胞占89.46%，髓细胞占14.92%，表型为CD10dim CD16−偏早期粒细胞，核左移，CD13st，单核细胞占15.01%，主要为成熟细胞；有核红细胞占22.31%，CD71表达稍弱；CD34+CD117dim幼稚髓细胞占2.25%，表型正常；CD34+CD19+B祖细胞占33.19%；CD38st CD9+浆细胞占1.09%,表型正常。骨髓增生异常综合征和白血病相关基因检测均为阴性。骨髓活检：造血组织粒系、红系增生活跃，粒系前体细胞可见，成熟阶段细胞少见。 图1 患者外周血WBC和中性粒细胞（NEU）计数的动态变化 入院后给予舒普深抗感染后体温正常，排除感染、免疫性疾病、血液系统疾病造成的粒细胞减少，诊断为周期性粒细胞减少症。进一步对患者及其父母行基因检测，患者中性粒细胞弹性蛋白酶（ELANE）基因有两处杂合性改变，为连锁杂合：第4号外显子575碱基对G突变为C（c.G575C），导致其编码的氨基酸在192位由甘氨酸突变为丙氨酸（p.G192A）；另一处突变为第4号外显子的577–583碱基对缺失（c.577_583del），致使其编码的193–195位的氨基酸缺失（p.193_195del）。患者毛囊和外周血突变一致，而父母ELANE基因均为正常野生型，考虑为胚系突变所致。 讨论：周期性粒细胞减少症发病率仅（0.5~1）/100万，外周血中性粒细胞呈周期性减少，平均周期21 d，为X连锁或常染色体隐性或显性遗传。目前报道的相关基因变异有ELANE和CSF3R。迄今为止，已报道了至少104种不同位点的ELANE基因突变，但尚未发现本文描述的ELANE基因第4号外显子c.G575C（p.G192A）和c.577_583del（p.193_195del）双突变所致该病的报道。