Vascular Fibrosis in Aging and Hypertension: Molecular Mechanisms and Clinical Implications

Abstract

Aging is the primary risk factor underlying hypertension and incident cardiovascular disease. With aging, the vasculature undergoes structural and functional changes characterized by endothelial dysfunction, wall thickening, reduced distensibility, and arterial stiffening. Vascular stiffness results from fibrosis and extracellular matrix (ECM) remodelling, processes that are associated with aging and are amplified by hypertension. Some recently characterized molecular mechanisms underlying these processes include increased expression and activation of matrix metalloproteinases, activation of transforming growth factor-β1/SMAD signalling, upregulation of galectin-3, and activation of proinflammatory and profibrotic signalling pathways. These events can be induced by vasoactive agents, such as angiotensin II, endothelin-1, and aldosterone, which are increased in the vasculature during aging and hypertension. Complex interplay between the “aging process” and prohypertensive factors results in accelerated vascular remodelling and fibrosis and increased arterial stiffness, which is typically observed in hypertension. Because the vascular phenotype in a young hypertensive individual resembles that of an elderly otherwise healthy individual, the notion of “early” or “premature” vascular aging is now often used to describe hypertension-associated vascular disease. We review the vascular phenotype in aging and hypertension, focusing on arterial stiffness and vascular remodelling. We also highlight the clinical implications of these processes and discuss some novel molecular mechanisms of fibrosis and ECM reorganization.

Résumé

Le vieillissement constitue le principal facteur de risque d’apparition de l’hypertension et de la maladie cardiovasculaire. En vieillissant, le système vasculaire subit des modifications structurelles et fonctionnelles caractérisées par une dysfonction endothéliale ainsi que l’épaississement, la rigidification et la perte d’élasticité des parois vasculaires. La rigidité vasculaire est causée par la fibrose et le remodelage de la matrice extracellulaire, des processus qui sont associés au vieillissement et qui sont amplifiés en présence d’hypertension. Parmi les mécanismes moléculaires sous-jacents du vieillissement récemment identifiés, on retrouve l’augmentation de l’expression et de l’activation des métalloprotéinases matricielles, l’activation des voies de signalisation du facteur de croissance transformant bêta 1 impliquant les protéines SMAD, la régulation positive de la galectine-3 et l’activation des voies de signalisation pro-inflammatoires et profibrotiques. Ces mécanismes peuvent être induits par divers agents vasoactifs comme l’angiotensine II, l’endothéline-1 et l’aldostérone dont la présence s’accroît au fil du processus de vieillissement et en présence d’hypertension. Cette interaction complexe entre le « processus de vieillissement » et les facteurs pro-hypertensifs entraîne un remodelage et une fibrose accélérée ainsi que la rigidification des artères qu’on observe habituellement avec l’hypertension. Puisque le phénotype vasculaire de l’hypertendu jeune ressemble à celui de la personne âgée par ailleurs en bonne santé, on fait désormais de plus en plus souvent appel au vocable de vieillissement vasculaire « précoce » ou « prématuré » pour désigner la maladie vasculaire liée à l’hypertension. Nous passons ici en revue le phénotype vasculaire du vieillissement et de l’hypertension en mettant l’accent sur la rigidité artérielle et le remodelage vasculaire. Nous traitons également de l’incidence clinique de ces processus, en plus d’aborder quelques-uns des mécanismes moléculaires de la fibrose et de la réorganisation de la matrice extracellulaire.