Evaluación de la relación exposición-respuesta de cetuximab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y cáncer de cabeza y cuello Translated title: Assessment of exposure-response relationship for cetuximab in patients with metastatic colorectal cancer and head and neck cancer

Abstract

Resumen Objetivo: Evaluar, en condiciones de vida real, la relación entre las concentraciones valle en estado estacionario de cetuximab y el control de la enfermedad, así como buscar la relación entre estas concentraciones y la supervivencia. Además, estudiar si existe una concentración límite que se pueda asociar con la probabilidad de beneficio clínico. Método: Estudio observacional prospectivo llevado a cabo en pacientes con cáncer colorrectal metastásico o cáncer de cabeza y cuello en tratamiento con cetuximab. Se realizó un análisis de regresión de ecuaciones de estimación generalizadas para evaluar la asociación entre la concentración valle en estado estacionario de cetuximab y la respuesta al tratamiento (progresión o beneficio clínico). Mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox, se evaluó la asociación entre la mediana de concentraciones valle en estado estacionario de cetuximab en cada paciente o la última medida con la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión, en cada una de las patologías. Asimismo, se buscó un punto de corte óptimo a través del área bajo la curva de características operativas del receptor. Resultados: Se analizaron 30 muestras de 16 pacientes. La concentración valle en estado estacionario mediana fue 26,86 mg/l y se encontró una gran variabilidad inter e intraindividual (desviación estándar de 32,4 y 16,9 mg/l, respectivamente). Se observó una asociación positiva entre la concentración valle en estado estacionario y el beneficio clínico (odds ratio 1,24; intervalo de confianza del 95%: 0,95-1,63; p = 0,113), aunque no alcanzó significación estadística debido a la baja potencia. El área bajo la curva de características operativas del receptor de las concentraciones (n = 30) tuvo una moderada capacidad discriminatoria (área bajo la curva de características operativas del receptor 0,710; intervalo de confianza del 95%: 0,49-0,93) y el punto de corte estimado fue de 19,12 mg/l. Sin embargo, no se observó relación entre la supervivencia y las concentraciones valle en estado estacionario en ninguna de las patologías. Conclusiones: No se ha podido confirmar una relación entre exposición a cetuximab y eficacia, a pesar de encontrar una tendencia positiva en el control de la enfermedad con el aumento de la concentración valle en estado estacionario. El nivel de evidencia se vio reducido por la pequeña muestra de pacientes en cada grupo, por lo que se necesitan estudios aleatorizados y controlados, con un número suficiente de pacientes, para evaluar adecuadamente esta relación.

Translated abstract

Abstract Objective: There is limited scientific evidence on the cetuximab exposure- response relationship and no concentration threshold has been associated with optimal disease control. The aims were to assess, in a real-life setting, the relationship between steady state cetuximab concentrations (Ctrough, SS) and disease control. Method: A prospective observational study in patients with metastatic colorectal cancer or head and neck cancer treated with cetuximab. Steady state trough concentrations were compared with the results of radiological assessment of response (progression or clinical benefit). Generalized estimating equations analysis was performed. To test the association between steady state concentrations and overall survival and progression-free survival, Cox proportional hazard models were developed. An optimal cut-off point was searched using the area under the receiver operating characteristic curve. Results: A total of 30 steady state cetuximab concentrations from 16 patients were analysed. Median Ctrough, SS was 26.86 mg/L and there was marked inter- and intraindividual variability (standard deviation 32.4 mg/L and 16.9 mg/L, respectively). A positive association was found between cetuximab Ctrough, SS and clinical benefit (odds ratio 1.24, 95% confidence interval: 0.95-1.63, . = 0.113), although without reaching statistical significance. The area under the receiver operating characteristic curve (. = 30) had moderate discrimination power (0.71; 95% confidence interval 0.49‑0.93), and the empirical optimal cutoff point was 19.12 mg/L. However, no association was observed between cetuximab Ctrough, SS and survival in metastatic colorectal cancer or neck cancer patients. Conclusions: We cannot confirm a relationship between cetuximab Ctrough, SS and disease control despite a positive association. This study was conducted with a small sample, which reduces the power analysis. Further controlled randomised studies with a sufficient number of patients are needed.