Clinical Utility and Practical Considerations of a Coronary Artery Disease Genetic Risk Score

Abstract

Background

Coronary artery disease (CAD) risk traditionally has been assessed using clinical risk factors. We evaluated whether molecular genetic markers for CAD risk could add information to traditional variables.

Methods

We developed a false discovery rate 267-marker genetic risk score (FDR ₂₆₇) from markers that were significantly associated with CAD in the UK Biobank cohort meta-analysis. FDR ₂₆₇ was tested in the Atherosclerosis Risk in Communities cohort using logistic regression and Cox proportional hazards analyses in the European and African American groups.

Results

Our genetic risk score (FDR ₂₆₇) was associated with a 1.45 (95% confidence interval, 1.39-1.51) increase in odds ratio and a 1.32 (95% confidence interval, 1.26-1.38) increase in hazard ratio per standard deviation of the score. The score modestly improved the area under the curve (AUC) statistic when added to a clinical model (ΔAUC = 0.0112, P = 0.0002). FDR ₂₆₇ predicted incident CAD (C-index = 0.60), although it did not improve on clinical risk factors (ΔAUC = 0.0159, P = 0.0965). Individuals in the top quintile of FDR ₂₆₇ genetic risk were at approximately 2-fold increased risk compared with the bottom quintile, which is comparable to risk associated with self-reported family history. The performance of FDR ₂₆₇ was less robust in the African American sample.

Conclusions

FDR ₂₆₇ is significantly associated with CAD in the European sample, with an effect size comparable to self-reported family history. FDR ₂₆₇ discriminated between individuals with and without CAD, but did not improve CAD risk prediction over clinical variables. FDR ₂₆₇ was less predictive of CAD risk in African Americans.

Résumé

Introduction

L’évaluation du risque de maladie coronarienne (MC) a traditionnellement reposé sur les facteurs de risque cliniques. Nous avons évalué si les marqueurs génétiques moléculaires de risque de MC pourraient servir de complément aux variables traditionnelles.

Méthodes

Nous avons élaboré un taux de fausses découvertes (FDR pour false discovery rate) du score de risque génétique du marqueur 267 (FDR ₂₆₇) provenant des marqueurs qui étaient associés de manière significative à la MC dans la méta-analyse de cohortes de la UK Biobank. Le FDR ₂₆₇ a été testé dans la cohorte du Atherosclerosis Risk in Communities à l’aide de la régression logistique et des analyses selon le modèle à risques proportionnels de Cox dans des groupes européens et afro-américains.

Résultats

Notre score de risque génétique (FDR ₂₆₇) a été associé à une augmentation de 1,45 (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 1,39-1,51) du rapport des cotes et d’une augmentation de 1,32 (IC à 95 %, 1,26-1,38) du risque relatif par l’écart-type des scores. Le score a modestement amélioré l’aire sous la courbe (ASC) lorsqu’il a été ajouté à un modèle clinique (ΔASC = 0,0112, P = 0,0002). Le FDR ₂₆₇ a prédit les nouveaux cas de MC (C-index [indice de concordance] = 0,60), mais il n’a pas amélioré les facteurs de risque cliniques (ΔASC = 0,0159, P = 0,0965). Les individus dans le quintile supérieur du risque génétique du FDR ₂₆₇ ont montré un risque accru d’environ 2 fois par rapport au quintile inférieur, soit un risque comparable au risque associé aux antécédents familiaux auto-rapportés. La performance du FDR ₂₆₇ s’est révélée moins robuste chez les Afro-Américains.

Conclusions

Le FDR ₂₆₇ est associé de manière significative à la MC dans l’échantillon d’Européens et a une taille de l’effet comparable aux antécédents familiaux auto-rapportés. Le FDR ₂₆₇ a fait la discrimination entre les individus atteints ou non atteints de MC, mais n’a pas amélioré la prédiction du risque de MC par rapport aux variables cliniques. Le FDR ₂₆₇ a moins bien prédit le risque de MC chez les Afro-Américains.