Environmental programming of stress responses through DNA methylation: life at the interface between a dynamic environment and a fixed genome Translated title: Programación ambiental de las respuestas de estrés mediante la metilación del ADN: vida en la interfase entre un ambiente dinámico y un genoma estable Translated title: Programmation environnementale des réponses au stress par méthylation de l'ADN: la vie à l'interface entre un environnement dynamique et un génome fixé

Abstract

Early experience permanently alters behavior and physiology. These effects are, in part, mediated by sustained alterations in gene expression in selected brain regions. The critical question concerns the mechanism of these environmental “programming” effects. We examine this issue with an animal model that studies the consequences of variations in mother-infant interactions on the development of individual differences in behavioral and endocrine responses to stress in adulthood. Increased levels of pup licking/grooming by rat mothers in the first week of life alter DNA structure at a glucocorticoid receptor gene promoter in the hippocampus of the offspring. Differences in the DNA methylation pattern between the offspring of high- and low-lickinglgrooming mothers emerge over the first week of life; they are reversed with cross-fostering; they persist into adulthood; and they are associated with altered histone acetylation and transcription factor (nerve growth factor-induced clone A [NGFIA]) binding to the glucocorticoid receptor promoter. DNA methylation alters glucocorticoid receptor expression through modifications of chromatin structure. Pharmacological reversal of the effects on chromatin structure completely eliminates the effects of maternal care on glucocorticoid receptor expression and hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) responses to stress, thus suggesting a causal relation between the maternally induced, epigenetic modification of the glucocorticoid receptor gene and the effects on stress responses in the offspring. These findings demonstrate that the structural modifications of the DNA can be established through environmental programming and that, in spite of the inherent stability of this epigenomic marker, it is dynamic and potentially reversible.

Translated abstract

Una experiencia precoz altera en forma permanente la conducta y la fisiología. Estos efectos son mediados, en parte, por alteraciones que se sustentan en la expresión génica de regiones cerebrales específicas. La pregunta central se refiere al mecanismo de estos efectos en la "programación" ambiental. En este artículo se examina este tema con un modelo animal que estudia las consecuencias de las variaciones en las interacciones entre la madre y la cría en el desarrollo de diferencias individuales en la respuesta conductual y endocrina al estrés durante la adultez. Un aumento en la conducta de aseo con lamidos a las crías por las ratas madre durante la primera semana de vida altera la estructura del ADN del gen promotor del receptor de glucocorticoides en el hipocampo de las crías. Diferencias en el patrón de metilación del ADN entre las crías de madres con altas y bajas conductas de aseo con lamidos aparecen en la primera semana de vida; éstas pueden revertir mediante la adopción cruzada, pueden persistir a lo largo de la adultez y pueden asociarse con una alteración de la acetilación de histona y de la fijación del factor de transcripción (clon A inducido por el factor de crecimiento neural [NGFIA]) al promotor del receptor de glucocorticoides. La metilación del ADN altera la expresión del receptor de glucocorticoides a través de modificaciones en la estructura de la cromatina. La reversión de los efectos en la estructura de la cromatina producida farmacológicamente elimina completamente los efectos de los cuidados maternos en la expresión del receptor de glucocorticoides y en la respuesta del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) al estrés, lo que sugiere una relación causal entre la modificación epigenética del gen del receptor de glucocorticoides, inducida por la madre, y los efectos en la respuesta al estrés en las crías. Estos hallazgos demuestran que las modificaciones estructurales del ADN se pueden establecer mediante programación ambiental y que, a pesar de la estabilidad intrínseca de este marcador epigenómico, éste es dinámico y potencial mente reversible.

Translated abstract

Les expériences précoces de la vie modifient en permanence le comportement et la physiologie. Ces effets sont en partie, dus à des transformations prolongées de l'expression génique dans des régions cérébrales sélectionnées. La question principale concerne le mécanisme de ces effets «programmants» environnementaux. Nous examinons ce problème sur un modèle animal qui étudie les conséquences des variations des interactions mère-enfant sur le développement des différences individuelles dans les réponses au stress, endocrines et environnementales, à l'âge adulte. Un léchage/toilettage intense de petits de rats par leur mère dans la première semaine de vie modifie la structure de l'ADN au niveau du gène promoteur d'un récepteur glucocorticoïde dans l'hippocampe de la descendance. Les différences de schémas de méthylation de I'ADN entre les descendants de mères fortement ou faiblement lécheuses apparaissent après la première semaine de vie; elles sont réversibles avec l'échange des mères; elles persistent à l'âge adulte et sont associées à une modification de l'acétylation de l'histone et du facteur de transcription (facteur de croissance nerveux induit par clone A [NGFIA]) en liaison avec le promoteur du récepteur glucocorticoïde. La méthylation de I'ADN modifie l'expression du récepteur glucocorticoïde par les changements de structure de la chromatine. L'inversion pharmacologique induite par les changements de structure de la chromatine élimine complètement les effets des soins maternels sur l'expression du récepteur glucocorticoïde et les réponses au stress hypothalamo-adrénalo-pituitaires (HAP), suggérant donc une relation causale entre les modifications épigénétiques du gène du récepteur glucocorticoïde induites par la mère et les effets sur les réponses au stress dans la descendance. Ces résultats démontrent que les changements structuraux de l'ADN peuvent se constituer par l'intermédiaire d'un environnement programmant et que, malgré la stabilité inhérente de ce marqueur épigénomique, elles sont dynamiquement et potentiellement réversibles.