ВВЕДЕНИЕ
Одним из побочных эффектов применения антибиотиков является развитие полирезистентности условно-патогенной микрофлоры и угнетение роста индигенных представителей нормальной микрофлоры человека. На этом фоне представители условно-патогенной микрофлоры человека могут стать причиной тяжелых заболеваний. Так, преобладание Clostridium difficile (C. difficile) в микробиоте кишечника может вызывать как заболевание легкой степени тяжести, так и псевдомембранозный колит, токсический мегаколон, перфорацию кишки и кишечное кровотечение [1]. Диарея, вызванная C. difficile, является причиной повышенной заболеваемости и смертности среди госпитализированных пациентов во всем мире начиная с 2000 г. [2, 3]. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention, CDC), только в США инфекция C. difficile каждый год вызывает более 400 000 случаев заболевания, из них 29 000 смертельных [4]. Примерно две трети из этого числа составляют инфекции, приобретенные в стационарах. C. difficile – вид анаэробных спорообразующих грамположительных бактерий семейства Peptostreptococcaceae класса Clostridia, относящийся к условно-патогенным микроорганизмам, присутствующим в толстой кишке, которые развиваются при дисбиозе [5]. Развитие C. difficile инфекции связано с продукцией клеточных токсинов A (энтеротоксин) и B (цитотоксин), которые связываются с поверхностью эпителиальных клеток кишечника, вызывая их гибель и приводя к местному воспалению [6].
Снижение иммунного статуса организма, нарушение слизистой оболочки и сниженное преобразование первичных солей желчных кислот во вторичные, отмечающееся у пациентов с нарушениями нормальной микрофлоры кишечника, служат основными факторами, способствующими заболеванию [7]. Высокий риск развития C. difficile инфекции наблюдается у онкологических больных, которые проходят противоопухолевую химиотерапию и лечение антимикробными препаратами при длительной госпи-тализации [8-10]. По данным Garzotto et al., лечение антибиотиками, а не тип опухоли или противоопухо-левой терапии является одним из основных факторов развития C. difficile инфекции [11]. Однако Anand et al. показали, что цитотоксические химиотерапевтические агенты сами по себе способны вызвать развитие С. difficile инфекции в отсутствие антибиотиков [12].
Общепринятой практикой лечения детей в онко-логическом стационаре при длительном пребывании, помимо основного лечения, является назначение од-новременно нескольких групп антибиотиков [13], что значительно повышает риск развития С. difficile инфекции у пациентов с иммуносупрессией [14]. Задача настоящего исследования состояла в выявлении влияния групп используемых антибиотиков или их сочетаний на заболеваемость С. difficile инфекцией у детей в условиях стационара онкологического профиля.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Дизайн исследования и пациенты
Ретроспективное обсервационное исследование проводилось в онкологическом стационаре — ФНКЦ ДГОИ им. Д. Рогачева г. Москвы (Россия). Проведен ретроспективный анализ 122 историй болезни пациентов – детей в возрасте от 0 до 18 лет, у 48 из которых был диагностирован и подтвержден C. difficile анти-биотико-ассоциированный энтероколит; контрольная группа была представлена 74 пациентами, проходившими лечение в том же стационаре в то же время, но без симптомов поражения кишечника и c отрицательным тестом на наличие токсинов А и В в кале. На момент выявления C. difficile инфекции пациенты находились на лечении основного заболевания с добавлением следующих антимикробных химиотерапевтических препаратов: нитрофуранов (энтерофурил), сульфаниламидов (бисептол), цефалоспоринов, макролидов/азалидов, аминогликозидов, карбапе-немов, пенициллинов, фторхинолонов, гликопептидов, метронидазола, полипептидных циклических (колистин), оксазолидинов (линезолид). Контрольная группа получала те же самые препараты.
Подтверждение инфекции C. difficile у пациентов проводили путем определения токсинов A и B в кале с помощью конкурентного иммуноферментного ана-лиза с использованием тест-системы RIDASCREEN (R-Biopharm, Германия).
Наименование и количество препаратов, применяемых в ходе лечения основного заболевания, выписывали из истории болезни пациентов. Все данные собирались и вносились в лабораторно-информационную систему (SGM Analytix Explorer, Швеция). Статистическую значимость результатов оценивали методами вариационной статистики. Для оценки статистической достоверности использовали критерий Пирсона (χ2) при уровне значимости p<0.05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Анализируя результаты лечения детей – пациентов онкологического стационара ФНКЦ ДГОИ им. Д. Рогачева, рассчитывали частоту встречаемости применяемых антибактериальных препаратов у больных с установленным наличием А и В токсинов C. difficile в кале. Результаты анализа, представленные в Таблице 1, демонстрируют, что достоверная связь между использованием антибактериальных препаратов и наличием C. difficile инфекции показана для нитрофуранов, сульфаниламидов, цефалоспоринов и макролидов/азалидов.
Классы антибиотиков | Численность группы | Частота встречаемости C. difficile инфекции, % | Статистическая значимость, p | |
---|---|---|---|---|
C. difficile инфекция | Контрольная группа | |||
Нитрофураны (энтерофурил) | 4 | 2 | 66.7 *** | 0.000035 |
Сульфаниламиды (бисептол) | 27 | 22 | 55.1 ** | 0.0017 |
Цефалоспорины | 12 | 10 | 54.5 ** | 0.0020 |
Макролиды/азалиды | 6 | 7 | 46.2 * | 0.022 |
Аминогликозиды | 7 | 10 | 41.2 | 0.07 |
Карбапенемы | 11 | 17 | 39.3 | 0.12 |
Пенициллины | 7 | 17 | 29.2 | 0.7 |
Фторхинолоны | 4 | 11 | 26.7 | 1 |
Гликопептиды | 9 | 26 | 25.7 | 0.8 |
Метронидазол | 2 | 32 | 5.9 ### | 0.00027 |
Полипептидные ци-клические (колистин) | 0 | 6 | 0 ### | 0.00000024 |
Оксазолидины (линезолид) | 0 | 5 | 0 ### | 0.00000024 |
– p<0.05,
– p<0.01,
– p<0.001, статистически значимое увеличение частоты встречаемости C. difficile инфекции при применении антибактериальных препаратов по сравнению с контрольной группой.
– p<0.001, статистически значимое уменьшение частоты встречаемости C. difficile инфекции при применении антибактериальных препаратов по сравнению с контрольной группой.
С наибольшей частотой (66%) у пациентов встречался препарат класса нитрофуранов — энтерофурил. По данным Kumar et al. показана высокая частота образования устойчивых мутантов C. difficile под воздействием нитрофуранов [15]. Таким образом, лечение больных препаратами класса нитрофуранов объясняет возможность изменения состава микробиоты у этих больных за счет образования устойчивых форм C. difficile, которые могут вызвать развитие патологического процесса.
На втором месте (55.1%) в нашем исследовании находились сульфаниламиды, включающие бисептол. По данным И. Н. Захаровой et al., сульфаниламиды относятся к группе низкого риска развития C. difficile инфекции. Данное расхождение может быть связано с более широким применением бисептола у детей, находящихся на лечении в онкологическом стационаре, по сравнению с другими группами [16].
Третьей по частоте встречаемости у детей была группа антибиотиков класса цефалоспоринов с частотой 54.5%. Этот результат согласуется с данными литературы, основанными на результатах мета-анализа большого числа исследований, показавших наличие наиболее сильной взаимосвязи между цефалоспоринами третьего поколения и инфекцией C. difficile, связанной с оказанием медицинской помощи (ИСМП) [17, 18].
К четвертой группе, показавшей статистически до-стоверную связь с проявлением C. difficile инфекции у пациентов, относились антибиотики макролиды/азалиды с частотой 46.2%, что также хорошо согласуется с данными литературы [18]. Применение карбапенемов, по нашим данным, в отличие от данных Vardakas et al., не имело статистической достоверности в появлении C. difficile инфекции, что, вероятно, связано с выбором в нашем исследовании в качестве препарата для лечения пациентов меропенема, который обладает антианаэробной активностью [19].
Таким образом, мы показали, что применение таких антимикробных химиотерапевтических препаратов, как нитрофураны, сульфаниламиды, цефалоспорины и макролиды/азалиды, у детей – пациентов стационара онкологического профиля – было связано с развитием C. difficile инфекции. Выявленные различия, возможно, связаны с особенностями возраста пациентов и лечения основного заболевания.
Применение линезолида (группа оксазолидинов) и колистина (полипептидный циклический антибиотик), по нашим данным, достоверно снижало риск развития C. difficile инфекции, что согласуется с данными литературы об активности линезолида in vitro против штаммов C. difficile [20] и низком риске разви-тия C. difficile инфекции при использовании колистина [21]. Кроме того, необходимо отметить, что в на-шем исследовании колистин использовали совместно с анти-анаэробными препаратами, что способствует снижению риска возникновения C. difficile инфекции.
В настоящее время в России применяются 2 антими-кробных препарата, зарегистрированных для лечения и профилактики C. difficile инфекции в детском онкологическом стационаре: ванкомицин и метронидазол [22]. Следует отметить, что у 2 пациентов из исследованной группы отмечено развитие C. difficile инфекции на фоне приема метронидазола и у 9 пациентов – при лечении основного заболевания ванкомицином. Возможно, это связано с появлением штаммов C. difficile, резистентных к данным препаратам, а также со спо-собом введения препаратов [23]. Данный вопрос требует отдельного изучения. Так как проблема лечения и профилактики C. difficile инфекции в детской онкологической клинике остается актуальной, необходим поиск нового подхода для борьбы с данной нозологией.
Для оценки риска сочетанного применения препаратов в отношении развития C. difficile инфекции сравнили группы пациентов, у которых применяли 1 или 2, 3 антимикробных химиотерапевтических препарата различных групп единовременно или совсем не использовали данные препараты при лечении. Как видно в Таблице 2, применение в лечении 1 или 2 препаратов достоверно повышало риск развития C. difficile инфекции, а применение 3 препаратов его снижало. По данным Lopes Cançado et al., количество антибиотиков, используемых в течение госпитализации, играло значительную роль в развитии C. difficile инфекции [24]. Снижение риска развития C. difficile инфекции в нашем случае при использовании трех и более антибиотиков может объясняться также включением анти-анаэробного компонента.
Частота встречаемости C. difficile инфекции в зависимости от количества применяемых препаратов, % | ||||
---|---|---|---|---|
0 АХП | 1 АХП | 2 АХП | 3 АХП и более | |
Риск развития C. difficile инфекции, % | 26.6 n=15 | 53.3 n=30 p=0.0029 а | 50.0 n=32 p=0.0077 а p=0.74 б | 27.2 n=44 p=0.93 а p=0.0037 б p=0.0036 в |
n – численность группы
– значение p, соответствующее повышению частоты встречаемости C. difficile инфекции при применении антимикробных химиотерапевтических препаратов по сравнению с группой, в которой такие препараты не применялись.
– значение р, соответствующее снижению частоты встречаемости C. difficile инфекции при применении антимикробных химиотерапевтических препаратов по сравнению с группой, в которой применялся 1 препарат.
– значение p, соответствующее снижению частоты встречаемости C. difficile инфекции при применении антимикробных химиотерапевтических препаратов по сравнению с группой, в которой применялось 2 препарата.
АХП – антимикробный химиотерапевтический препарат.
Таким образом, применение антимикробных хи-миотерапевтических препаратов групп нитрофуранов (энтерофурил), сульфаниламидов (бисептол), цефа-лоспоринов и макролидов/азалидов достоверно по-вышало риск развития C. difficile инфекции у детей – пациентов онкологического стационара. Применение колистина, линезолида и метронидазола достоверно снижало риск развития C. difficile инфекции. Применение пенициллинов, аминогликозидов, фторхинолонов, гликопептидов, карбопенемов не было связано с риском развития C. difficile инфекции у детей в онкологическом стационаре. Сочетанное применение 1 или 2 групп антимикробных химиотерапевтических препаратов увеличивало риск развития C. difficile инфекции по сравнению с применением 3 групп.