Aplicación de las ciclodextrinas como excipientes en productos farmacéuticos: ¿por qué no en formulación magistral? Translated title: Use of cyclodextrins as excipients in pharmaceutical products: why not in extemporaneous preparations?

Abstract

Resumen Objetivo: Evaluar la utilización de ciclodextrinas como excipientes en formulación magistral desde el punto de vista galénico, biofarmacéuticofarmacocinético, toxicológico, regulatorio, económico y comercial. Método: Búsqueda bibliográfica de artículos de revisión y originales con alto índice de citas, consulta de documentos regulatorios y legislativos y de farmacopeas de reconocido prestigio. Resultados: La solubilidad, la resistencia a la hidrólisis y la eficiencia de complejación varían según la ciclodextrina y el fármaco que se pretende complejar. En algunos casos es necesario añadir excipientes para mejorar la eficiencia de complejación. Los procesos de complejación de fármacos con ciclodextrinas a nivel de laboratorio son poco robustos y además existe mucha variabilidad para una misma ciclodextrina entre proveedores y lotes de un mismo proveedor, requiriéndose más controles en las fórmulas elaboradas. La estabilidad de los complejos ciclodextrinas- fármaco puede alterar la biodisponibilidad oral de los fármacos. Además, algunas ciclodextrinas optimizan la permeabilidad a través de membranas biológicas específicas y el tiempo de contacto con las mismas. Aunque son seguras, superados determinados umbrales de dosis y tiempos de administración pueden producir efectos secundarios. Solo las ciclodextrinas que están reconocidas como excipientes en farmacopeas pueden utilizarse en formulación magistral. Las ciclodextrinas suponen un incremento del coste en formulación magistral y su adquisición a través de proveedores reconocidos no es siempre posible. Conclusiones: A pesar de sus interesantes propiedades como excipientes derivadas de la formación de complejos de inclusión, la necesidad de mayores controles de calidad, estudiar constantes de estabilidad, su alto coste y difícil adquisición pueden explicar por qué la utilización de ciclodextrinas en formulación magistral no se considera una alternativa viable en la actualidad.

Translated abstract

Abstract Objective: To conduct an assessment of cyclodextrins used as excipients in pharmaceutical formulations, considering compounding, biopharmaceutical-pharmacokinetic, toxicological, regulatory, economic and commercial aspects. Method: A literature search was performed of highly cited review and original articles. Regulatory and legislative documents and well-established pharmacopoeias were also consulted. Results: Solubility, resistance to hydrolysis and complexation efficiency are variables that depend on the cyclodextrin itself and on the drug to be complexed. In some cases, addition of excipients is necessary to improve complexation efficiency. Complexation of drugs with cyclodextrins at laboratory scale tends to be rather inconsistent. Moreover, wide variations exist for the same cyclodextrin across different suppliers and even across batches from the same supplier. This means more control analyses must be carried out of pharmaceutical preparations. Problems with the stability of cyclodextrin-drug complexes could affect the oral bioavailability of the drugs. Additionally, some cyclodextrins may optimize the drug's permeability through specific biological membranes and the length of time it remains in contact with them. Despite the safety profile of cyclodextrins, exceeding certain dosing thresholds and administration times might cause adverse effects. Only cyclodextrins recognized as excipients by well-established pharmacopeias should be used in pharmaceutical compounding. Cyclodextrins lead to an increase in the global costs of compounding and their purchase through recognized suppliers is often unfeasible. Conclusions: Despite their interesting properties as excipients due to inclusion complex formation, the need to carry out more quality control analyses and stability constant studies, combined with the high cost and difficulty to purchase cyclodextrins, may explain why their use in pharmaceutical compounding is currently not a viable alternative.