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      Nekrotisierende Pneumonie durch Panton-Valentin-Leukozidin(PVL)-positiven Staphylococcus aureus nach Parainfluenza-2-Infektion Translated title: Panton–valentine leukocidin (PVL)-positive Staphylococcus aureus causing necrotizing pneumonia after infection with parainfluenza virus type 2

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          Abstract

          Anamnese Eine 21-jährige Patientin stellte sich fußläufig in der Notaufnahme mit zunehmender Dyspnoe, thorakalem Druckgefühl und schwerer Abgeschlagenheit vor. Sie leide bereits in den vergangenen Tagen an den Symptomen eines oberen Atemwegsinfekts. Zudem nehme sie aufgrund einer Depression lediglich Quetiapin ein, andere Vorerkrankungen (insbes. HIV-Infektion, Hepatitis oder Tuberkulose) bestünden nicht. Befunde und erste Diagnostik Bei Aufnahme zeigte die Patientin neben schwerer Dyspnoe ein marmoriertes Hautkolorit und deutliche Zeichen der Zentralisation. Auskultatorisch fanden sich pulmonal beidseitige feinblasige Rasselgeräusche. Das Abdomen war weich, jedoch diffus druckdolent. Die Darmgeräusche waren spärlich. Nebenbefundlich fand sich eine ausgeprägte Akne des Gesichts. Die initialen Vitalparameter (Tab. 1) objektivierten das Bild eines beginnenden Schocks mit schwerer respiratorischer Partialinsuffizienz. In der fokussierten Echokardiographie konnte eine hämodynamisch relevante Lungenarterienembolie ausgeschlossen werden. Eine „Focused-assessment-with-sonography-for-trauma“(FAST)-Sonographie war unauffällig. Laborchemisch zeigten sich neben einer Leukopenie mit Neutropenie und Lymphopenie (Leukozyten 1,4/nl, neutrophile Granulozyten 1,11/nl, Lymphozyten 0,24/nl) eine teilkompensierte Laktatacidose sowie erhöhte Entzündungswerte (C-reaktives Protein 167 mg/l, Prokalzitonin 61,95 µg/l) und Nierenretentionsparameter (Serumkreatinin 1,8 mg/dl, GFR [CKD-EPI] 39,7 ml/min). Im Röntgenbild des Thorax zeigen sich beidseitige, sehr dichte Infiltrate mit wolkig-kugeligem Aspekt, sodass von alveolären, pneumonischen Infiltration teilweise mit Einschmelzungen auszugehen war (Abb. 1). Es erfolgte die kalkulierte Antibiotikatherapie mit Piperacillin/Tazobactam und Azithromycin. Bei drohender respiratorischer Erschöpfung erfolgte unter der Arbeitsdiagnose „pneumogene Sepsis“ die sofortige endotracheale Intubation und mandatorische Beatmung. Eine im Anschluss durchgeführte Pulmonalisangiographie konnte keinen eindeutigen Hinweis auf eine Lungenarterienembolie geben, jedoch bestätigte die Computertomographie (CT) die dichten alveolären Infiltrate in allen Lungenabschnitten. Ferner waren teilweise belüftete Einschmelzungsherden sowie milchglasartige Veränderungen erkennbar, sodass neben bronchopneumonischen, teilweise einschmelzenden Veränderungen auch atypisch-interstitielle Infiltrate vorlagen. Die Patientin wurde umgehend auf die internistische Intensivstation aufgenommen. Es erfolgte zunächst eine Umkehrisolation bei Lymphopenie und schwerem Krankheitsbild. Vitalparameter bei Aufnahme RR 100/70 mm Hg HF 150/min AF 40/min SpO2 78 % unter 10 l O2-Gabe/min mittels Maske Temperatur 35,6 °C GCS 14 Arterielle BGA unter 15 l O 2 /min pH 7,3 pCO2 35 mm Hg pO2 54 mm Hg cHCO3 − 17 mmol/l BE −8,4 mmol/l SO2 86 % tHb 15,0 g/dl Laktat 42 mg/dl RR Blutdruck gemessen nach Riva-Rocci, HF Herzfrequenz, AF Atemfrequenz, SpO 2  periphere Sauerstoffsättigung, GCS Clasgow Coma Scale, pCO 2  Kohlendioxidpartialdruck, pO 2  Sauertstoffpartialdruck, cHCO 3 - Bikarbonat, BE Baseexcess, SO 2  Sauerstoffsättigung, tHb Hämpglobin Wie lautet Ihre Diagnose? Arbeitsdiagnose Sepsis bei ambulant erworbener Pneumonie („community aquired pneumonia“, CAP) Verlauf Auf der Intensivstation wurde eine kreislaufunterstützende Katecholamintherapie nötig. In einer Bronchoskopie zeigte sich das Bild einer schweren, nichtputriden Tracheobronchitis mit zum Teil weißlichen Schleimauflagerungen, die wir differenzialdiagnostisch zunächst als mögliche Kandidainfektion werteten, und wir erweiterten daher die antiinfektive Therapie um Caspofungin. Eine Multiplex-PCR aus tiefem Trachealsekret erbrachte den Nachweis einer aktiven Infektion mit dem Parainfluenza-2-Virus. Unter bedarfsgerechter Volumen- und Katecholamintherapie kam es zunächst zu einer Kreislaufstabilisierung. Bei persistierender Hypoxämie im Rahmen eines schweren „acute respiratory distress syndrome“ (ARDS) wurden intermittierende Bauchlagerungen der Patientin notwendig. In allen abgenommen Blutkulturen zeigte sich bereits nach wenigen Stunden der Nachweis eines methicillinsensiblen Staphylococcus aureus (MSSA). Die Antibiotikatherapie wurde um Vancomycin, später um Flucloxacillin erweitert. Eine transösophageale Echokardiographie brachte keinen Nachweis eines Befalls der Herzklappen im Sinne einer Endokarditis. Nach kurzzeitiger respiratorischer Besserung entwickelten sich unter weiter steigenden Nierenretentionsparametern (Serumkreatinin 3,3 mg/dl, GFR [CKD-EPI] 19,1 ml/min) ein anurisches Nierenversagen sowie ein Anstieg der Transaminasen (GOT 1305 U/l, GPT 468 U/l) und der Kreatinkinase (CK 91.635 U/l). Zudem stieg der Katecholaminbedarf. Mittlerweile ergab die genetische Untersuchung, dass es sich um einen Panton-Valentin-Leukozidin(PVL, lukPV)-positiven Staphylococcusstamm handelte. Nach Rücksprache mit unserem Antibiotic-stewardship(ABS)-Team stellten wir die Antibiotikatherapie bei steigenden Infektparametern auf Ceftriaxon, Fosfomycin und Linezolid um. Die initial begonnene Umkehrisolation wurde zu einer Hygieneisolation analog zu positivem Nachweis eines methicillinresistenten Staphylococcus aureus (MRSA) geändert. Neben einer erneuten respiratorischen Verschlechterung mit steigender pulmonaler Restriktion entwickelte sich das klinische Bild eines paralytischen Ileus. Sonographisch fand sich pelvin freie Flüssigkeit. In einer CT des Kraniums, Thorax und des Abdomens waren neben dem Nachweis septischer Embolien in Milz und Kranium pulmonale Einschmelzungen sowie massiv progrediente kavernöse Transformationen in beiden Lungen und tubuläre Bronchiektasien zu erkennen. CT-morphologisch ergaben sich Zeichen von Rhabdomyolysen beidseits in den Pektoralmuskeln. Neben dem radiologischen Bild eines Dünndarmileus zeigte sich eine Pneumatosis intestinalis als Zeichen einer ausgedehnten Dünndarmischämie (Abb. 2). Die folgende explorative Laparotomie ergab einen ischämisch bis gangränös veränderten Dünndarm sowie ein noch nicht gangränös verändertes Kolon auf kompletter Länge. Eine Perforation konnte ausgeschlossen werden. Es folgte eine Diskontinuitätsresektion des Dünndarms mit Blindverschluss des Jejunums und des terminalen Ileums. Nach Rückübernahme aus dem OP-Saal entwickelte die Patientin einen rapide steigenden Vasopressorenbedarf. Die Patientin verstarb 6 Tage nach Aufnahme trotz rascher Antibiotikaeskalation im septischen Multiorganversagen. Obduktion und Diagnose Im Rahmen der Obduktion fanden sich führend eine konfluierende panlobuläre, abszedierende Bronchopneumonie, begleitende, ausgedehnte alveoläre Ödeme, sowie eine kapillare Blutstauung und Zeichen einer Schocklunge (Abb. 3). Daneben zeigte sich eine akute Kolitis mit Durchwanderungsperitonitis. Das Herz war altersgerecht und mit zarten Klappenverhältnissen. Hintergrund und Falldiskussion PVL ist ein porenformendes, zytotoxisches Toxin, das v. a. polymorphkernige Zellen wie Leukozyten, Makrophagen und Monozyten befällt. Codiert wird es durch die Gene lukS-PV und lukF-PV, die Übertragung erfolgt durch Bakteriophagen [1]. PVL-positive MSSA und MRSA erhalten durch die Expression des Leukozidins einen wichtigen Virulenzfaktor für nekrotisierende Infektionen v. a. von Haut- und Weichteilgewebe sowie Pneumonien. Infektionen mit einem PVL-positiven Staph. aureus (PVLPSA) weisen eine deutlich höhere Mortalität als negative Stämme (PVLNSA) auf. Ein Risikofaktor für eine Infektion mit PVLPSA ist die chronische Besiedlung des Nasenrachenraums. Zudem tendieren v. a. junge, gesunde Menschen zu Sekundärinfektionen im Rahmen einer primären Virusinfektion [2]. Leukopenie, Symptome einer Influenza und Hämoptysen konnten als Faktoren nachgewiesen werden, die mit einem letalen Ausgang assoziiert sind [3]. In Zusammenschau von klinischem Verlauf, CT-morphologischen Aspekten und den Ergebnissen der Obduktion deuten wir die bakterielle Infektion als Superinfektion einer vorangegangenen Parainfluenza-2-Infektion der oberen Atemwege. Das Erregerspektrum einer CAP in Deutschland basiert hauptsächlich auf bakteriellen Erregern wie Pneumokokken, Haemophilus influenzae oder Mykoplasmen sowie dem Influenzavirus [4]. Hierzu konträr zeigt sich in unserem vorgestellten Fall die Infektion eines Staphylococcusstamms einer scheinbar gesunden, jungen Frau. In der Literatur sind „influenza-like infections“ vor allem mit Superinfektionen von PVLPSA beschrieben [2]. Als mögliches Reservoir für den PVLPSA muss die ausgeprägte Akne der Patientin in Betracht gezogen werden, die sich mutmaßlich als Folge einer virusbedingten Immunsuppression zur endogenen Infektion entwickelte. Auf eine antivirale Therapie wurde aufgrund bereits seit Tagen bestehender Allgemeinsymptome, Anstieg der Lymphozyten sowie einer beginnenden Granulozytose verzichtet. Angesichts der laborchemischen Hinweise auf das Vorliegen einer Immunsuppression in Kombination mit den weißlichen Ablagerungen im Bronchialsystem und des schweren Krankheitsverlaufs entschieden wir uns anfangs zur zusätzlichen Therapie mit Caspofungin, die jedoch bei MSSA-Nachweis am Folgetag beendet wurde. Therapeutisch eignen sich bei PVLPSA-Infektion v. a. Clindamycin und Linezolid, da sie als Proteinsyntheseinhibitoren auch die PVL-Produktion potenziell hemmen können. Die Gabe von β‑Laktam-Antibiotika sollte hochdosiert und antibiogrammgerecht erfolgen [5]. Nach PLVPSA-Nachweis wurde auch in diesem Fall die Therapie mit Linezolid und Ceftriaxon begonnen. Bei CT-morphologischem Verdacht auf kraniale septische Embolien erfolgte nach Absprache mit unserem ABS-Team zusätzlich die Gabe von Fosfomycin. Diagnose: Sepsis durch Infektion mit PVL-positivem Staphylococcus aureus Insgesamt zeige sich bei Aufnahme das klinische Bild einer schweren Pneumonie [4]. Diese fand sich bereits im Röntgenbild bei Aufnahme (Abb. 1). Die im Anschluss durchgeführte Pulmonalisangiographie erfolgte trotz ansteigender Nierenretentionsparameter angesichts der schweren Partialinsuffizienz zur Detektion ätiologisch relevanter Erkrankungen, z. B. Lungenarterienembolie mit Infarktpneumonie. Die zunehmende Kavernenbildung und Einschmelzung von Lungengewebe (Abb. 2) in der Kontroll-CT decken sich mit den in der Literatur beschriebenen nekrotisierenden Verläufen von PVLPSA-Infektionen [2]. In unserem Fall war auch die frühzeitig eskalierte, antibiogrammgerechte antibiotische Maximaltherapie erfolglos. Aufgrund der Gefahr der PVLPSA-Besiedelung näherer Familienangehöriger erfolgte die Empfehlung einer Umfelddiagnostik und möglicher Dekolonisierung analog zur MRSA-Dekolonisierung. Die Ergebnisse der Umfelddiagnostik bleiben unklar. Fazit für die Praxis Bei schweren klinischen Infektionen mit Staphylococcus aureus und vorausgegangenem viralen Infekt an PVLPSA (PVL-positives Staph. aureus) denken und genetische Bestimmung einleiten Frühzeitige kalkulierte oder antibiogrammgerechte Antibiotikaeskalation Bei PVLPSA Hygieneisolation erwägen Umfelddiagnostik, ggf. Dekolonisierung analog zu MRSA (methicillinresistente Staphylococcus aureus)

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          Association between Staphylococcus aureus strains carrying gene for Panton-Valentine leukocidin and highly lethal necrotising pneumonia in young immunocompetent patients.

          Between 1986 and 1998, eight cases of community-acquired pneumonia due to Staphylococcus aureus strains carrying the gene for the Panton-Valentine leukocidin (PVL) were recorded in France, six of which were fatal. We aimed to assess the clinical features of these eight cases, and those of other cases identified prospectively, and to compare them with the characteristics of patients with pneumonia caused by PVL-negative strains. We compared eight retrospective and eight prospective cases of PVL-positive S aureus pneumonia with 36 cases of PVL-negative S aureus pneumonia. For all patients, we recorded age, length of hospital stay, risk factors for infection, signs and symptoms, laboratory findings, antibiotic treatment, and serial radiological findings. Median age was 14.8 years (IQR 5.4-24.0) for the PVL-positive patients and 70.1 years (59.2-81.4) for the others (p=0.001). Influenza-like illness had occurred during the 2 days before admission in 12 of the 16 PVL-positive patients, but in only three of 33 PVL-negative patients (p<0.001). PVL-positive infections were more often marked by: temperature greater than 39 degrees C (p=0.01), heart rate above 140 beats per min (p=0.02), haemoptysis (p=0.005), onset of pleural effusion during hospital stay (p=0.004), and leucopenia (p=0.001). The survival rate 48 h after admission was 63% for the PVL-positive patients and 94% for PVL-negative individuals (p=0.007). Histopathological examination of lungs at necropsy from three cases of necrotising pneumonia associated with PVL-positive S aureus showed extensive necrotic ulcerations of the tracheal and bronchial mucosa and massive haemorrhagic necrosis of interalveolar septa. PVL-producing S aureus strains cause rapidly progressive, haemorrhagic, necrotising pneumonia, mainly in otherwise healthy children and young adults. The pneumonia is often preceded by influenza-like symptoms and has a high lethality rate.
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            The role of the Panton-Valentine leucocidin toxin in staphylococcal disease: a systematic review and meta-analysis

            Summary Background Invasive community-onset staphylococcal disease has emerged worldwide associated with Panton-Valentine leucocidin (PVL) toxin. Whether PVL is pathogenic or an epidemiological marker is unclear. We investigate the role of PVL in disease, colonisation, and clinical outcome. Methods We searched Medline and Embase for original research reporting the prevalence of PVL genes among Staphylococcus aureus pneumonia, bacteraemia, musculoskeletal infection, skin and soft-tissue infection, or colonisation published before Oct 1, 2011. We calculated odds ratios (ORs) to compare patients with PVL-positive colonisation and each infection relative to the odds of PVL-positive skin and soft-tissue infection. We did meta-analyses to estimate odds of infection or colonisation with a PVL-positive strain with fixed-effects or random-effects models, depending on the results of tests for heterogeneity. Results Of 509 articles identified by our search strategy, 76 studies from 31 countries met our inclusion criteria. PVL strains are strongly associated with skin and soft-tissue infections, but are comparatively rare in pneumonia (OR 0·37, 95% CI 0·22–0·63), musculoskeletal infections (0·44, 0·19–0·99), bacteraemias (0·10, 0·06–0·18), and colonising strains (0·07, 0·01–0·31). PVL-positive skin and soft-tissue infections are more likely to be treated surgically than are PVL-negative infections, and children with PVL-positive musculoskeletal disease might have increased morbidity. For other forms of disease we identified no evidence that PVL affects outcome. Interpretation PVL genes are consistently associated with skin and soft-tissue infections and are comparatively rare in invasive disease. This finding challenges the view that PVL mainly causes invasive disease with poor prognosis. Population-based studies are needed to define the role of PVL in mild, moderate, and severe disease and to inform control strategies. Funding None.
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              Factors associated with the outcome of life-threatening necrotizing pneumonia due to community-acquired Staphylococcus aureus in adult and adolescent patients.

              Although community-acquired Staphylococcus aureus pneumonia with highly virulent Panton-Valentine leukocidin (PVL)-positive strains, a severe disease with significant lethality, is rare, especially in adult and adolescent patients, recent reports highlight that these infections are on the rise. To describe the demographic and clinical features of reported cases of life-threatening community-acquired S. aureus pneumonia with usually PVL-positive strains in adult and adolescent patients, to evaluate the variables related to death, and to select a more appropriate antimicrobial treatment for this potentially deadly disease. We summarized all of the 92 reported cases and our case. The effect of 5 variables on mortality was measured using logistic regression. S. aureus community-acquired pneumonia (CAP) with usually PVL-positive strains is a severe disease with significant lethality, i.e. 42.9%; a short duration of the time from the onset of symptoms to death, i.e. 5.5 ± 10.1 days, and prolonged hospital admissions, i.e. 33.2 ± 29.5 days. Seventy-three cases have been tested for the gene for PVL, and 71 strains have been found to carry the PVL gene. Logistic regression analysis showed that leucopenia (p = 0.002), influenza-like symptoms or laboratory-confirmed influenza (p = 0.011), and hemoptysis (p = 0.024) were the factors associated with death. Antibiotic therapies inhibiting toxin production were associated with an improved outcome in these cases (p = 0.007). Physicians should pay special attention to those patients who acquired severe CAP during influenza season and have flu-like symptoms, hemoptysis, and leucopenia, and they should consider S. aureus more frequently among the possible pathogens of severe CAP. Empiric therapy for severe CAP with this distinct clinical picture should include coverage for S. aureus. Targeted treatment with antimicrobials inhibiting toxin production appears to be a more appropriate selection. Copyright © 2010 S. Karger AG, Basel.
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                Author and article information

                Contributors
                julian.sahm@sana.de
                Journal
                Med Klin Intensivmed Notfmed
                Med Klin Intensivmed Notfmed
                Medizinische Klinik, Intensivmedizin Und Notfallmedizin
                Springer Medizin (Heidelberg )
                2193-6218
                2193-6226
                14 April 2020
                : 1-4
                Affiliations
                [1 ]GRID grid.419837.0, Medizinische Klinik 1, Klinik für Kardiologie, Internistische Intensivmedizin und Allgemeine Innere Medizin, , Sana Klinikum Offenbach, ; Starkenburgring 66, 63069 Offenbach am Main, Deutschland
                [2 ]GRID grid.419837.0, Zentralinstitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Nuklearmedizin, , Sana Klinikum Offenbach, ; Offenbach am Main, Deutschland
                [3 ]GRID grid.411088.4, ISNI 0000 0004 0578 8220, Dr. Senckenbergisches Institut für Pathologie, , Universitätsklinikum Frankfurt am Main, ; Frankfurt am Main, Deutschland
                Author notes
                [Redaktion]

                C.P. Heußel, Heidelberg

                R. Riessen, Tübingen

                Author information
                http://orcid.org/0000-0001-8307-4889
                Article
                679
                10.1007/s00063-020-00679-y
                7154571
                e81144d5-aa17-475d-b6b3-0c44f2c7e09e
                © Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2020

                This article is made available via the PMC Open Access Subset for unrestricted research re-use and secondary analysis in any form or by any means with acknowledgement of the original source. These permissions are granted for the duration of the World Health Organization (WHO) declaration of COVID-19 as a global pandemic.

                History
                : 15 January 2020
                : 21 February 2020
                : 13 March 2020
                Categories
                Bild und Fall

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