Accessibility of physiologically based pharmacokinetic modeling

Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models are mathematical models that describe the absorption, disposition, metabolism and elimination processes that a substance undergoes in a living organism. A PBPK model subdivides the body in compartments representing organs connected through blood. This type of model aims to link an external exposure to an internal dose, particularly in the context of health regulations.This work focuses on the PBPK models developed at the Ineris (National Institute for the Industrial Environment and Risks). The goal is to make the use of these models more accessible for researchers as well as regulatory agencies.

In 2010, the experimental toxicology and modeling unit published a reference PBPK model, which follows a human organism throughout his entire life. Since then, many versions have been developed to adapt to the different behaviors of substances. The multiple versions were collected, updated, annotated and compared. The combination of models into a generic model is under development.

We have developed VICKY : an interface to graphically represent the dynamics of the model's predictions. This GUIincludes 3 tools : A table and graph of substance concentrations in organs as a function of years and a animated diagram of the human body. Intensity color of the human body organs represent concentration levels.

This graphical interface linked to the generic model will facilitate interpretation of the results of the PBPK models by researchers and health agencies. Ultimately, it will help to assess exposure to substances in order to protect human populations in terms of health.

Les modèles pharmacocinétiques physiologiques (PBPK) sont des modèles mathématiques qui prédisent l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion de substances chimiques chez un organisme. Celui-ci est représenté par un ensemble de compartiments liés entre eux par le compartiment sanguin. Ce type de modèle est utilisé pour évaluer l’exposition interne d’un organisme d’après son exposition externe à une substance, notamment dans le cadre de réglementations sanitaires.

Ce travail porte sur les modèles PBPK développés par l’institut national de l'environnement industriel et des risques. L’unité toxicologie expérimentale et modélisation a publié en 2010 un modèle PBPK de référence, qui suit un organisme humain durant sa vie entière. Depuis, de nombreuses versions ont été développées pour s’adapter aux différents comportements complexes des substances. Ces modèles sont codés en GNU MCSim, qui est un langage basé sur le langage C. L’objectif de ce travail est de rendre l’utilisation des modèles PBPK plus accessible pour les chercheurs ainsi que pour les agences réglementaires.

Le premier axe est la création d’un modèle PBPK unique et applicable à un maximum de substances. Pour ce faire, les différentes versions ont été collectées, mises à jour et comparées entre elles. Le modèle générique réunissant les différentes versions est en cours de développement et sera mis à disposition sur GitLab.

Le second axe est le développement d’une interface pour représenter graphiquement la dynamique des prédictions du modèle. Elle permet de prédire l’évolution temporelle des concentrations internes à partir de scénarios d’exposition définis par l’utilisateur. Cette interface génère trois outils de visualisation des résultats, de façon automatique et paramétrable :- Un tableau ainsi qu’un graphique des concentrations internes d’une substance dans chaque compartiment- Un schéma du corps humain où les organes changent de couleur en fonction de leur concentration interne

L’interface graphique est en cours de développement et est codée en R Shiny. L’animation du corps humain est réalisée via un fichier R qui génère du code CSS de SVG. Cet outil, destiné à faciliter l’obtention et l’interprétation des résultats des modèles PBPK, aidera à l’évaluation des expositions aux substances chimiques en matière de santé humaine.