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Modèle toxicocinétique pour un fongicide azolé chez trois espèces de poisson Translated title: Toxicokinetics model applied on azole fungicide in three fish species
Abstract
Les fongicides azolés ( e.g. prochloraze, PCZ ; imazalil, IMZ) sont retrouvés dans l’environnement et notamment dans les milieux aquatiques à des concentrations pouvant aller jusqu’à 2000 ng/L pour le PCZ (Kreuger, 1998) et 410 ng/L pour l’IMZ (CCanccapa et al., 2015). Un de leurs mécanismes de toxicité bien connu est leur capacité à inhiber le cytochrome P450 aromatase (aromatase A, codée par le gène cyp19a1a) (Hinfray et al., 2006). L'altération de ce complexe enzymatique au niveau des gonades est un mécanisme d'action de perturbation endocrinienne souvent étudié. C’est d’ailleurs une des rares voies de toxicité pour laquelle une qAOP ( i.e. quantitative Adverse Outcome Pathway, dit voie de toxicité quantitative) est disponible. Celle-ci a été développée chez le vairon à tête-de-boule ( Pimephales promelas) et appliquée au fadrozole, inhibiteur non stéroïdien hautement spécifique de l'aromatase (Conolly et al., 2017). Cependant, de récentes études suggèrent fortement que l’intégration du profil toxicocinétique (TK) des molécules étudiées permettrait d’améliorer les prédictions des relations quantitatives existantes entre chaque évènement clé décrites dans cette qAOP. Ainsi, l’objectif de ce travail est de comprendre et modéliser le processus ADME ( i.e. Absorption, Distribution, Métabolisation, Elimination) du PCZ et de l’IMZ chez le poisson. Pour cela, des mesures de concentrations internes ont été réalisées au niveau des gonades, du foie et de la carcasse de poissons zèbres exposés à trois concentrations d’IMZ (3, 30, 300 µg/L). Ces données en complément de celles disponibles au sein de l’Ineris et issues de la littérature ont permis de paramétrer un modèle de toxicocinétique à fondement physiologique ( i.e. PBTK) (Grech et al., 2019) chez le poisson zèbre appliqué au PCZ et à l’IMZ. De plus, les paramètres de métabolisation ont été estimés à partir de données ex vivo permettant d’améliorer le processus de métabolisation chez le poisson zèbre. Finalement, la modélisation du profil TK de ces substances a permis de prédire les concentrations internes dans les organes cible chez le poisson mâle et femelle. Ainsi, intégrer ce modèle PBTK à une qAOP permettra d’améliorer les prédictions des relations quantitatives qui y sont décrites (Villeneuve et al., 2021).
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References
Ankley Gerald T., Jensen Kathleen M., Durhan Elizabeth J., Makynen Elizabeth A., Butterworth Brian C., Kahl Michael D., Villeneuve Daniel L., Linnum Ann, Gray L. Earl, Cardon Mary, Wilson Vickie S.. Effects of Two Fungicides with Multiple Modes of Action on Reproductive Endocrine Function in the Fathead Minnow (Pimephales promelas). Toxicological Sciences. Vol. 86(2):300–308. 2005. Oxford University Press (OUP). [Cross Ref]
Cravedi J.P, Boudry G, Baradat M, Rao D, Debrauwer L. Metabolic fate of 2,4-dichloroaniline, prochloraz and nonylphenol diethoxylate in rainbow trout: a comparative in vivo/in vitro approach. Aquatic Toxicology. Vol. 53(3-4):159–172. 2001. Elsevier BV. [Cross Ref]
Grech Audrey, Tebby Cleo, Brochot Céline, Bois Frédéric Y., Bado-Nilles Anne, Dorne Jean-Lou, Quignot Nadia, Beaudouin Rémy. Generic physiologically-based toxicokinetic modelling for fish: Integration of environmental factors and species variability. Science of The Total Environment. Vol. 651:516–531. 2019. Elsevier BV. [Cross Ref]