ВВЕДЕНИЕ
По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), от острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) умирает 3,9 млн человек в год [1]. Эти инфекции затрагивают все возрастные группы, но особенно влияют на здоровье детей, а также людей пожилого возраста и имеющих хронические заболевания. Опасность ОРВИ определяется их способностью провоцировать как вирусную пневмонию, так и вторичные бактериальные осложнения, такие как пневмония, отит, менингит, а также хронические легочные заболевания. Так, именно респираторные вирусы вовлечены примерно в 50% случаев внебольничной пневмонии (ВБП) у детей и провоцируют более 90% случаев бронхиолита у младенцев и 85−95% случаев обострения астмы у детей. У взрослых, вне пандемического гриппозного периода, ОРВИ определяют 30−50% случаев ВБП, 80% обострений астмы и 20−60% обострений хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ). В целом, ОРВИ являются одной из пяти главных причин смертности во всем мире, а во многих развивающихся странах − главной причиной смертности детей в возрасте до 5 лет.
В отличие от других респираторных вирусов, вирус гриппа А представляет наибольшую опасность для человека, поскольку циркулирует среди различных видов животных и способен к реассортации геномных фрагментов, что становится причиной смены основных поверхностных антигенов вируса – гемагглютинина (НА) и нейраминидазы (NA) – и носит название антигенного шифта. Именно механизм реассортации лежит в основе появления обновлен-ных антигенных вариантов вируса гриппа А (H1N1, H2N2, H3N2, H1N1pdm09), вызвавших 4 известные пандемии [2, 3].
В межпандемический период вирусы гриппа также претерпевают антигенные изменения, вызываемые постепенным накоплением мутаций в HA и NA (антигенный дрейф), что является причиной сезонных эпидемий.
Даже в начале ХХI века, при наличии противо-гриппозных препаратов и антибиотиков широкого спектра действия, для людей, заболевших сезонным гриппом, существует вероятность развития вирус-индуцированного острого респираторного дис-тресс-синдрома (ОРДС) в течение первой недели после инфицирования или вторичной бактериальной пневмонии на 6−7 сутки после начала вирусного за-болевания. По данным ВОЗ, грипп ежегодно вызывает до 650 000 смертей во всем мире. В США, с населением порядка 300 млн человек, по данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention, CDC, Атланта, США), смертность от гриппа колеблется в пределах 16 000−56 000 случаев ежегодно. В Российской Фе-дерации, с населением 146 млн человек, статистика смертности от гриппа в открытых официальных ис-точниках отсутствует, однако, по заявлениям пред-ставителей надзорных органов, случаи смерти от гриппа исчисляются несколькими сотнями в год при сезонных вспышках заболеваемости. Различия в данных по смертности от гриппа в разных странах могут определяться методикой учета этиологического фактора как причины смерти. Например, статистика смертности от бактериальных пневмоний может не учитывать роль вирусного этиологического фактора как провокатора вторичной инфекции. Таким образом, лица, умершие от бактериальных пневмоний, могут не учитываться в статистике смертности от гриппа, даже если бактериальное осложнение было спровоцировано первичной гриппозной инфекцией.
Грипп в отсутствие антибиотиков, антивирусных препаратов и вакцин
Пандемия, вызванная вирусом гриппа A(H1N1) в конце первой мировой войны (1918 г.) и получившая название «испанка», была самой масштабной из когдалибо зарегистрированных: заражению подверглось 50% населения Земли, а погибло около 50 млн человек [4]. Основной группой людей, пострадавших от этой пандемии, были лица в возрасте 20−40 лет, призванные в армию. Следует отметить, что во время «испанки», в начале XX века, этиологический агент заболевания еще не был известен: вирус гриппа открыли только в 1933 году. Микробиологи того времени пытались связать испанский грипп с различными бактериальными агентами и, в частности, с Haemophilus influenzae (H. influenzae) [5]. В настоящее время, благодаря технологии ПЦР, оказалось возможным идентифицировать гены вируса гриппа в патологоанатомических и гистологических препаратах того времени и реконструировать вирус гриппа 1918 года подтипа H1N1 с помощью методов обратной генетики. Как ни странно, не было выявлено радикальных отличий в генетической структуре вируса гриппа, вызвавшего «испанку», от вируса гриппа того же подтипа, циркулирующего в человеческой популяции в настоящее время [6]. При исследовании патологоанатомических материалов в более чем 90% образцов тканей легкого людей, умерших от гриппа в период пандемии, выявлены признаки бактериальной инфекции [7-9]. Ока-залось, что 95% летальных исходов были следствием бактериальной пневмонии, а не первичной вирусной пневмонии. В частности, основным инфекционным агентом диагностированных пневмоний оказалась бактерия Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) [10]. По результатам вскрытий, S. pneumoniae обнаружен в легких у 44% и в крови у 33% умерших во время «испанки» [10, 11]. При доминировании S. pneumoniae в образцах легких идентифицированы также Staphylococcus aureus (S. aureus), H. influenzae и другие представители Streptococcus spp. [5, 7]. Таким образом, катастрофические последствия пандемии 1918 г. могли определяться отсутствием вакцины и специфических препаратов против вируса гриппа, а также антибиотиков, способных подавить вторичные бактериальные осложнения.
Пандемический грипп в эпоху антибиотиков при отсутствии вакцинации и противовирусных препаратов
В 1957 г. пандемия азиатского гриппа затронула 40−50% людей во всем мире. Причиной стал штамм вируса гриппа A (H2N2) [12]. Глобальные оценки смертности колеблются между 1,5 и 4 млн человек [13], число погибших в США оценивается в 69 800 [13-15]. При анализе постмортальных образцов бактериальная инфекция выявлена в 80% тяжелых случаев и летальных исходов [8, 16, 17]. Следует отметить, что в развитых странах к этому времени уже применялись такие антибиотики, как пенициллин и стрептомицин. Тем не менее, во время этой пандемии в США и многих других странах наблюдалось увеличение числа госпитализаций,связанных с пневмонией,преимущественно вызванной S. pneumoniae, H. influenzae и S. aureus [18]. Аналогичные данные представлены в отчетах из Нидерландов, где из 148 проанализированных летальных исходов, предположительно вызванных азиатским гриппом, 75% были ассоциированы с бактериальной пневмонией, вызванной в 59% случаев S. aureus и в 15% − S. pneumoniae [16]. Возможно, приведенные данные бактериологического обследования могли быть сильно искажены, поскольку многие пациенты уже принимали антибиотики [19].
В течение 1968−1969 гг. от пандемии гонконгского гриппа, вызванной вирусом гриппа A (H3N2), во всем мире погибло около 2 млн человек [20, 21]. В частно-сти, в 1969 году в Великобритании был зарегистрирован 55%-ый рост смертности от респираторных инфекций, большинство из которых ассоциировалось со вторичной бактериальной пневмонией [22].Стафилококковая пневмония оказалась основной причиной осложненного течения гриппа, вызванного гонконгским штаммом. Например, из 129 обследованных взрослых с диагнозом «пандемический грипп» пневмония была установлена у 16%, из которых 40% случаев (6% всех 129 случаев гриппа) были смертельными. S. aureus или Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) присутствовали в 75% постмортальных образцов [23]. Интересно, что при пандемии «испанки» доминирующим патогеном, ассоциированным с пневмонией и летальными исходами, был S. pneumoniae, а при пандемиях 1957 г. и 1968 г. превалирующим этиоло-гическим агентом вторичных бактериальных пневмоний был стафилококк. Возможной причиной этого могло быть широкое применение антибиотиков и, как следствие, развитие антибиотикорезистентности именно у S. aureus.
Пандемия гриппа в условиях наличия противогриппозных вакцин, антивирусных препаратов и антибиотиков
В 2009 году вспышка гриппа, вызванная штаммом A(H1N1)pdm09, в течение 4 недель распространилась на 41 страну [20, 24]. Варианты сезонных гриппозных вакцин, выпущенных в сезон 2009 года, не соответ-ствовали по компоненту H1 антигенным свойствам вновь появившегося пандемического штамма. Счи-тается, что во всем мире эпидемия привела к гибели 284 000 человек [25]. В США во время пандемии гриппа 2009 года частыми причинами смерти также были вторичные бактериальные инфекции, в основном S. pneumoniae и S. pyogenes [26, 27]. Американские исследователи выявили, что 77 летальных исходов в период с мая по август 2009 года были ассоциированы с бактериальными инфекциями почти в 30% случаев, 46% из которых были вызваны S. pneumoniae, 9% – S. aureus и 1% – H. influenzae. Palacios et al. исследовали образцы носоглоточных мазков почти у 200 больных пандемическим гриппом: H. influenzae обнаружена в 52%, S. pneumoniae – в 31% и S. aureus – в 18% образцов [28]. Тяжесть заболевания наиболее часто коррелировала с выделением S. pneumoniae.
В исследовании 838 критически больных детей в США показано, что в течение 72 ч после госпитализации в отделение интенсивной терапии у 33% детей развивалась бактериальная суперинфекция. При этом 48% выделенных патогенов относились к метициллинрезистентным штаммам S. aureus (methicillinresistant S. aureus, MRSA), 5,5% – к S. pneumoniae и 5% – к H. influenzae [29].
Таким образом, несмотря на широкое внедрение сезонных гриппозных вакцин, противовирусных препаратов и антибиотиков, проблема бактериальных осложнений при гриппе не потеряла актуальности. Более того, развитие резистентности бактериальной флоры к современным антибиотикам может обострить эту проблему при новой пандемии гриппа [30].
Респираторные вирусные инфекции негриппозной этиологии как триггеры вторичных бактериальных пневмоний
Современное состояние диагностики позволяет про-водить анализ бактериальных осложнений при раз-личных респираторных инфекциях негриппозной этиологии. В Таблице 1 суммированы результаты многочисленных исследований, в которых прослежена взаимосвязь возбудителей респираторных вирусных инфекций с определенными бактериальными патогенами, ассоциированными с такими осложне-ниями, как пневмония, отит, синусит и менингит. Несмотря на отсутствие пандемического потенциала, другие представители респираторных вирусов оказались не менее опасными триггерами вторичных бактериальных осложнений, чем вирусы гриппа. Например, представитель семейства Paramyxoviridae метапневмовирус человека (hMPV) по тяжести осложнений не уступает вирусу гриппа. Осложнения включают как вирусную пневмонию с развитием ОРДС, так и вторичную бактериальную пневмонию [31]. Другой представитель этого семейства – респираторно-синцитиальный вирус (respiratory syncytial virus, RSV) – оказался более опасным, чем возбудитель гриппа, по параметру смертности пациентов, госпитализированных с диагнозом «пневмония». Оказалось, что смертность от всех причин через 20 суток после госпитализации среди пациентов с RSV инфекцией (18,4%) выше, чем среди пациентов с гриппом (6,7%) [32].К сожалению,для профилактики и лечения пневмовирусов отсутствуют вакцины и эффективные противовирусные препараты, как и для большинства респираторных вирусов негриппозной этиологии.
Вирус | Ассоциируемая вторичная инфекция* | Ссылка |
---|---|---|
Вирус гриппа | S. pneumoniae, S. aureus, Staphylococcus pyogenes, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis | [7], [33-40] |
RSV | S. pneumoniae | [41] |
Аденовирус | S. pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis | [42] |
Риновирус человека | S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, Moraxella catarrhalis | [43-45] |
Вирус парагриппа | Moraxella catarrhalis, S. pneumoniae | [46] |
hMPV | S. pneumoniae | [47] |
Указаны патогены, которые чаще всего идентифицируют у больных с осложненным течением вирусной инфекции.
Исследования, проведенные в различных регионах мира, при общности выводов о связи вирусных и бактериальных инфекций могут различаться по выводам о роли различных патогенов в развитии ВБП, поскольку климатические условия и генетиче-ские особенности населения могут существенно влиять на распространенность того или иного вирусного и бактериального возбудителя.
В проведенном в США исследовании участвовало 1024 пациента с ВБП и 759 пациентов без выражен-ных симптомов [48]. Оказалось, что вирусы гриппа, RSV, hMPV, а также, в меньшей степени, вирусы па-рагриппа и коронавирусы существенно чаще встре-чались в группе больных пневмонией, независимо от возраста пациентов. В то же время риновирусы были частой причиной ВБП у взрослых, но практически не встречались при пневмонии у детей, тогда как аденовирусы ассоциировались с ВБП только у детей младше 2 лет.
В исследовании, проведенном в Японии, участвовало 2617 пациентов с пневмонией – в основном пожилые люди (старше 65 лет) с хроническими респираторными или другими сопутствующими заболеваниями. Вирусные патогены были обнаружены в 23,1% случаев [49]. Риновирусы были наиболее частой причиной развития пневмонии (9,8%), а вирусы гриппа и RSV встречались в 3,9% случаев каждый. RSV наиболее часто выявляли у лиц с хроническими заболеваниями респираторного тракта, в то время как другие вирусы ассоциировались с пневмонией независимо от наличия респираторных и других хронических заболеваний. В целом, вирусные инфекции не предопределяли повышенный риск смертности у больных пневмонией, однако в случае хронических респираторных заболеваний гриппозная инфекция ассоциировалась с увеличением смертности пациентов в 3 раза. Таким образом, вклад вирусной инфекции в смертность от пневмонии зависит от типа вирусного агента и наличия сопутствующих заболеваний.
Корейское мета-аналитическое исследование, проведенное на 5298 пациентах различных возрастных групп, показывает, что провокация бактериальной суперинфекции характерна для всех представителей вирусных респираторных инфекций [50], однако вид бактериального возбудителя вторичной инфекции может зависеть как от типа вирусной инфекции, так и от возраста пациента. Например, у взрослых инфекция вирусом гриппа А и В, риновирусом и hMPV прежде всего вызывала пневмонию, ассоциированную с S. aureus,тогда как инфекции, вызванные коронавирусом, вирусом парагриппа и RSV, осложнялись пневмонией, связанной с грамотрицательными бактериями Klebsiella spp.и Acinetobacter spp. У детей наиболее частой причиной возникновения бактериальной пневмонии независимо от типа предшествующего вируса была микоплазменная инфекция (Mycoplasma pneumonia, M. pneumonia). На основании результатов этого исследования можно судить о значимости дифференциальной вирусологической диагностики при вторичной бактериальной пневмонии с точки зрения назначения антибиоти-котерапии. Например, для лечения вторичной пневмонии у младенцев и детей, скорее всего, подойдут антибиотики с активностью против M. pneumoniae (макролиды), взрослым, перенесшим грипп, hMPV или риновирусную инфекцию, − антистафилококковые препараты, а после инфекции коронавирусом и вирусом парагриппа − антибиотики против широ-кого спектра грамотрицательных бактерий.
Как отмечено выше, региональные особенности генотипа населения, климата и спектра колонизующей микробной флоры диктуют необходимость проведения подобных наблюдательных исследований в различных странах мира для разработки адекватных медицинских стандартов лечения респираторных инфекций.
Патогенез вторичных бактериальных инфекций при ОРВИ
Человеческий организм является носителем раз-нообразных бактериальных видов, в совокупности именуемых микробиотой [51]. В норме эти бактерии считаются так называемыми комменсальными штаммами, живущими во взаимовыгодном симбиозе с хозяином и обеспечивающими разнообразные полезные функции, например, защиту организма за счет конкуренции с патогенными штаммами. Обычно небольшие количества патогенных бактерий, включая S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, S. pyogenes, Moraxella catarrhalis и MRSA, присутствуют в микробиоте верхних отделов респираторного тракта человека без серьезных последствий для организма [52]. Нарушение состава микробиоты в сторону увеличения патогенной флоры может происходить при вирусных респираторных инфекциях за счет подавления факторов антибактериальной защиты. В связи с этим вторичные бактериальные инфекции респираторного тракта чаще всего не нуждаются в заражении организма патогенными бактериями извне, а являются результатом спровоцированной вирусом колонизации [53, 54].
В настоящее время известно множество патоге-нетических факторов, способствующих бактериальной колонизации при вирусной инфекции, которые включают следующие:
Нарушение целостности слизистых оболочек под воздействием вирусных и бактериальных фер-ментов, например NA вируса гриппа [55].
Действие большинства перечисленных факторов может зависеть не только от особенностей вирусного возбудителя, но и от колонизующей бактерии. Например, известно, что S. aureus может усиливать вирусную репродукцию, негативно воздействуя на передачу сигнала IFN I типа путем препятствования образованию димера STAT-1–STAT-2 [68]. При RSV-инфекции тяжесть заболевания у детей может определяться превалированием S. pneumoniae и H. influenza в микробиоте перед началом вирусного заболевания [69].
Тем не менее, в экспериментах на животных и в клинических исследованиях четко показано, что чаще всего триггерами колонизации респираторного тракта патогенной бактериальной флорой служат вирусные инфекции. Первичное заражение мышей сублетальными дозами бактерий с последующим заражением сублетальной дозой вируса гриппа не приводило к вторичной бактериальной пневмонии, в то время как обратная последовательность заражения вызывала пневмонию с летальным исходом [70-72]. Замечено, что как у зараженных вирусами животных, так и при ОРВИ у людей бактериальная суперинфекция чаще всего развивается на 4−7 сутки после вирусной инфекции или клинической манифестации вирусной инфекции соответственно [42, 73]. В этой закономерности, независимо от типа вирусного возбудителя, особую роль играет IFN I типа, фокусирующий систему врожденного иммунитета на борьбу с вирусной инфекцией, но при этом снижающий функцию факторов антибактериальной защиты, таких как фагоцитоз или выработка антибактериальных пептидов.
Роль интерферонового ответа в патогенезе вторичных бактериальных инфекций
Несмотря на различия в структурной и генетической организации вирусов различных семейств, их объединяет общее свойство: все они представляют собой внутриклеточные патогены и индукторы IFN ответа. Система врожденного иммунитета распознает вирусную инфекцию с помощью встроенных в цитоплазматическую мембрану клеток Toll-подобных или цитоплазматических RIG-1 и MDA5 паттерн-распознающих рецепторов (pattern recognition receptors, PRRs), ответственных за обнаружение в очаге инфекции компонентов патогенов, атипичных для нормальных клеток, таких как двуспиральные РНК (dsRNA) или липополисахариды (LPS). Распознавание вирусной инфекции приводит к индукции цито-кинового ответа, и прежде всего IFN I, II и III типов. Система врожденного противовирусного иммунитета подробно описана в обзорах [74, 75]. Защитная функция IFN обусловлена двумя основными факторами: способностью индуцировать синтез множества противовирусных белков в зараженных и окружающих их клетках и иммуномодулирующими функциями, влияющими на миграцию и активацию клеток врожденного иммунитета и определяющими развитие специфического В-и Т-клеточного иммунного ответа [76-78].
В тоже время получено множество экспериментальных и клинических данных, согласно которым IFN ответ при ОРВИ может нести повреждающую функцию. При прогрессирующем развитии инфекции продолжительная и избыточная продукция IFN может приводить к развитию воспаления в связи с гиперпродукцией хе-мокинов, таких как CCL2 и CXCL10, и инфильтрацией альвеол провоспалительными моноцитами/макрофагами и плазмоцитоидными дендритными клетками. При этом попадание в зону воспаления вирусных и бактериальных лигандов Toll-подобных рецепторов, например липополисахарида LPS или dsRNA, может приводить к усиленной выработке этими клетками провоспалительных цитокинов, крайним проявлением которой может явиться так называемый цитокиновый шторм [79]. При этом интенсивность повреждения легких может зависеть не столько от интенсивности вирусной репродукции, сколько от неконтролируемой выработки провоспалительных цитокинов и чрезмерной инфильтрации тканей легкого клетками врожденного иммунитета [80, 81].
Индуцируемая IFN типа I экспрессия проапопто-тического лиганда TRIAL также приводит к массовому апоптозу эпителиальных клеток, способствующему развитию ОРДС [82].
Существенным фактором риска развития некон-тролируемого воспаления является генетическая предрасположенность организма к регуляции IFN от-вета. Например, у мышей линии DBA, продуцирующих в ответ на гриппозную инфекцию высокие уровни IFN I типа, летальная инфекция развивается при заражении дозами, безопасными для мышей линии С57BL/6 с умеренной выработкой IFN [83, 84].
У людей с синдромом Дауна выявлена повышенная чувствительность к респираторным инфекциям и высокая вероятность тяжелых осложнений, сопряжённых с генетически обусловленной гиперпродукцией IFN α/γ в ответ на вирусную инфекцию [85].
Кроме стимуляции цитокинового шторма, IFN I типа могут быть вовлечены в патогенез вторичной бактериальной инфекции [86, 87]. В частности, развитие IFN ответа при вирусной инфекции приводит к снижению миграции и фагоцитирующей функции нейтрофилов и макрофагов через проапоптотические механизмы или на уровне эпигенетической регуляции их функций [61, 88, 89].
IFN первого типа также способны подавлять анти-бактериальную защиту за счет ингибирования продукции Т-клетками IL-17 [63, 90]. Одним из последствий отсутствия IL-17 ответа является снижение выработки антибактериальных пептидов, таких как липокалин 2 и BPIFA1, что также приводит к усилению роста числа бактерий в очаге вирусной инфекции [87].
Существенным доказательством негативного действия избыточной экспрессии IFN является тот факт, что генетически модифицированные мыши, дефицитные по рецепторам IFN типа I (IFNAR), оказались более устойчивы к развитию ОРДС, бактериальной пневмонии или сепсиса по сравнению с мышами, имеющими нормальный IFN сигналинг [61, 62, 84, 91, 92]. Применение индуктора IFN poly (I:C) перед заражением мышей пневмококком приводило к 100-кратному усилению колонизации легких введенными бактериями [64].
Таким образом, возможность развития тяжелых осложнений при ОРВИ может зависеть не только от вирулентности самого вируса или состава респира-торной микробиоты в момент вирусного заражения, но и от способности организма регулировать интен-сивность реакций системы врожденного иммунитета, одним из основных звеньев которого является IFN ответ.
Роль противовирусной вакцинации и антивирусной терапии в предотвращении вторичных бактериальных осложнений
В настоящее время имеются многочисленные свиде-тельства того, что противовирусная вакцинация может являться мерой снижения риска бактериальных осложнений при ОРВИ. В случае гриппозной инфекции в опытах на животных было показано, что иммунизация инактивированной гриппозной вакциной, вызывающая антительный ответ к HA и NA, достоверно снижает тяжесть бактериальной суперинфекции у мышей [93]. В другом исследовании было показано, что иммунизация мышей инактивированной или живой гриппозной вакциной может в равной степени снизить летальность при вирусном и последующем бактериальном заражении, не ограничивая, однако, при этом рост S. pyogenes в легких. В этом случае было показано, что противогриппозная вакцинация позволяла, за счет снижения вирусной нагрузки, снижать индукцию провоспалительных цитокинов и IFNγ в легких при бактериальной суперинфекции [94]. К сожалению, имеется мало сведений о влиянии противогриппозной вакцинации у людей на вторичные бактериальные осложнения, что вызвано сложностью организации таких исследований, требующих параллельной оценки предшествующего противовирусного и противобактериального иммунитета к большому количеству потенциальных патогенов. Тем не менее, в ограниченном исследовании было показано, что гриппозная вакцина снижала частоту заболеваемости, связанной с S. pyogenes, у военных рекрутов в США [95]. Аналогично при вакцинации детей живой холодоадаптированной вакциной наблюдалось сни-жение частоты развития среднего отита [96].
Таким образом, вакцинация против респираторных вирусов может способствовать предотвращению вторичных бактериальных осложнений, по-видимому, за счет различных механизмов неспецифической защиты, обусловленной модуляцией системы врожденного иммунитета. Резонно пред-положить, что ограничение вирусной репродукции вследствие эффективной вакцинации может приводить к ограничению противовирусного IFN ответа и нивелированию негативного действия IFN на эффекторы антибактериальной защиты. Кроме того, снижение вирусной нагрузки может позитивно сказываться на сохранности респираторного эпителия и уменьшении индукции факторов адгезии для бактериальных клеток [56].
Подобные неспецифические механизмы, связанные с уменьшением вирусной нагрузки, могут лежать и в основе действия противовирусных препаратов, например ингибиторов NA вируса гриппа. Исследования, проведенные на животных моделях, свидетельствуют о том, что ингибиторы нейраминидазы способны снизить восприимчивость инфицированных вирусом гриппа животных к вторичной бактериальной пневмонии [97]. Данные о снижении частоты бронхитов и необходимости назначения антибиотиков были получены и в ходе нескольких клинических испытаний эффективности ингибиторов NA (занамивир и оселтамивир) у взрослых и детей [98-101].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Успехи медицины последних десятилетий, связанные с открытием антибиотиков и разработкой вакцин против вирусов и бактерий, заметно уменьшили вероятность повторения катастрофической пандемии испанского гриппа 1918 г., когда бактериальные суперинфекции оказались основной причиной смертности [102]. Тем не менее, вирусы гриппа и другие респираторные вирусы остаются одной из основных причин бактериальных осложнений и частой этиологической причиной ВБП. Тревожным аспектом является нарастание резистентности бактериальных патогенов к современным антибиотикам вследствие их массового применения.
К сожалению, относительные успехи в разработке гриппозных вакцин и противогриппозных препаратов практически не распространяются на другие респираторные вирусы, которые, как было показано выше, также являются инфекционными агентами, провоцирующими вторичные бактериальные ос-ложнения. Несмотря на прогресс в разработке пнев-мококковых и других антибактериальных вакцин и множественные усилия в создании вакцин против респираторных вирусов, трудно предположить, что в обозримом будущем будет создана система эффек-тивной сочетанной вакцинации против основных ви-русных и бактериальных респираторных патогенов. Невелика и вероятность создания специфических противовирусных препаратов против разных групп респираторных вирусов, существенно влияющих на вирусную нагрузку, особенно при их позднем при-менении. Такая ситуация диктует необходимость поиска патогенетических препаратов, направленных на предотвращение реакций врожденного иммунитета при вирусных инфекциях, ведущих к ослаблению факторов антибактериальной защиты. Одним из возможных подходов может явиться поиск препаратов, предотвращающих избыточную выработку IFN на пике вирусной инфекции. Демпфирование избыточного IFN сигналинга может явиться терапевтическим подходом к предотвращению как эффектов цитокинового шторма, так и развития вторичных бактериальных осложнений в анатомических зонах, примыкающих к респираторному тракту [79, 82, 103-105].