Scintigraphic imaging of focal hypoxic tissue: development and clinical applications of 123I-IAZA

Abstract

Affected tissues in a number of diseases, including cancer, stroke, cardiac infarction and diabetes, develop focal tissue hypoxia during their progression. The presence of hypoxic tissue may make the disease refractory to therapy, as in the case of solid tumor therapy using low LET ionizing radiation. In other pathologies, the detection of viable but hypoxic tissues may serve as a prodromal indicator of developing disease (e.g. diabetes),or as a prognostic indicator for management of the disease (e.g. stroke). Over the past two decades, a number of hypoxia radioimaging agents have been developed and tested clinically. Of these, 18F-Fmiso and 123I-IAZA are the most widely used radiotracers for PET and SPECT/planar imaging, respectively. IAZA and Fmiso are a 2-nitroimidazoles that chemically bind to subcellular components of viable hypoxic tissues. They sensitize hypoxic tumour to the killing effects of ionizing radiation via mechanisms that mimic the radiosensitizing effects of oxygen, and are therefore called oxygen mimetics. The oxygen mimetic effect is attributable in large part to the covalent binding of reductively-activated nitroimidazole intermediates to critical cellular macromolecules. Nitroimidazoles labelled with gamma-emitting radionuclides (e.g. 18F-Fmiso and 123I-IAZA) have been used as scintigraphic markers of tumour hypoxia, based on the need to identify radioresistant hypoxic tumour cells as part of the radiotherapy planning process. Broader interest in non-invasive, imaging-based identification of focal hypoxia in a number of diseases has extended hypoxia studies to include peripheral vascular disease associated with diabetes, rheumatoid arthritis, stroke, myocardial ischaemia, brain trauma and oxidative stress. In this review, the current status of hypoxia-selective studies with 123I-IAZA , an experimental diagnostic radiopharmaceutical, is reviewed with respect to its pre-clinical development and clinical applications.

Translated abstract

Os tecidos afetados em inúmeras doenças, incluíndo câncer, acidentes vasculares cerebrais, infarto agudo do miocárdio e diabetes, desenvolvem hipoxia focal tecidual durante a evolução da doença. A presença de tecido hipóxico pode tornar a doença refratária à terapia., como no caso do tratamento de tumores sólidos usando baixa radiação ionizante (LET). Em outras doenças, a detecção de tecidos viáveis mais hipóxicos pode servir como indicador prodômico do desenvolvimento da doença (como por exemplo, diabetes), ou um indicador prognóstico do controle da doença (como no acidente vascular cerebral). Nas últimas duas décadas, vários substâncias utilizadas em radioimagem para avaliar a hipóxia foram desenvolvidas e testadas clinicamente. Destas, 18F-Fmiso e 123I-IAZA são os radiotraçadores mais usualmente utilizados para imagens planares de PET e SPECT, respectivamente. IAZA e Fmiso são 2-nitroimidazóis que quimicamente se ligam a componentes subcelulares de tecidos hipóxicos viáveis. Eles sensibilizam tumores hipóxicos aos efeitos letais da radiação ionizante via mecanismos que mimetizam os efeitos radiosensíveis do oxigênio, e são consequentemente denominados de oxigênio-miméticos. O efeito oxigênio-mimético é atribuído em grande parte à ligação covalente dos intermediários nitroimidazóis redutivamente ativados paara macromoléculas celulares críticas. Nitroimidazóis marcados com radionuclídeos emissores de radiação gama (por exemplo, 18 F-Fmiso e 123I-IAZA) tem sido usado como marcadores cintigráficos da hipóxia tumoral, baseado na necessidade de identificar células tumorais hipóxicas radioresistentes como parte do processo de planejamento da radioterapia. Um interesse mais amplo em identificação não-invasiva baseada em imagem de hipóxia focal de várias doenças tem estendido os estudos de hipóxia para incluir doenças vasculares periféricas associadas com diabetes, artrite reumatóide, acidentes vasculares cerebrais, isquemia miocárdica, traumatismo encefálico e estresse oxidativo. Nesta revisão, o estado atual dos estudos de hipoxia seletiva com 123I-IAZA, um radiofarmáco para o diagnóstico experimental é revisto em relação ao desenvolvimento de aplicações clinicas e pré-clinicas.