Гонадотропинзависимое преждевременное половое развитие: молекулярно-генетические и клинические характеристики Translated title: Gonadotropin-dependent precocious puberty: genetic and clinical characteristics

Abstract

ОБОСНОВАНИЕ

ОБОСНОВАНИЕ. В 90% случаев среди девочек и до 25–60% среди мальчиков генез гонадотропинзависимого преждевременного полового развития (ППР) остается неясным. Известно, что 25–27,5% случаев гонадотропинзависимого ППР являются моногенными вариантами и предполагают аутосомно-доминантный характер наследования с неполной пенетрантностью, зависящей от пола. В настоящее время патогенные варианты в генах KISS1, KISS1R, MKRN3, DLK1 ассоциированы с преждевременной активацией гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси в детстве. Генетическая верификация диагноза у пациентов с наследственными формами ППР позволяет расширить наши представления о природе патологии и крайне необходима для проведения медико-генетического консультирования.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Изучение клинических особенностей и молекулярно-генетических характеристик пациентов с идиопатическим гонадотропинзависимым ППР.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Обследована группа пациентов с идиопатическим гонадотропинзависимым ППР, наследственный анамнез которых отягощен по раннему и/ или преждевременному половому созреванию. Всем пациентам проведено комплексное обследование, включая лабораторно-инструментальные методы диагностики и полноэкзомное секвенирование методом NGS (next-generation sequencing).

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. В исследование включены 30 пациентов (29 девочек, 1 мальчик) с идиопатическим гонадотропинзависимым ППР. Медиана возраста пациентов на момент обследования составила 7,2 года [6,5; 7,7]. Во всех случаях имел место отягощенный семейный анамнез: в 40% случаев — по отцовской линии, в 37% случаев — по материнской линии, в 23% случаев ППР диагностировано у сибсов. Полноэкзомное секвенирование проведено 21 пациенту: в 61,9% случаев (95% ДИ [40; 79]) идентифицированы изменения нуклеотидной последовательности в генах-кандидатах, ассоциированных с гонадотропинзависимым ППР. В подавляющем большинстве (у 77% пациентов) выявлялся дефект гена MKRN3 (95% ДИ [49; 92], что согласуется с зарубежными данными о его наибольшей распространенности в структуре моногенных форм ППР, в 23% случаев (95% ДИ [7; 50]) — в других генах-кандидатах, ассоциированных с нейроонтогенезом и нейроэндокринными механизмами регуляции гипоталамо-гипофизарной оси.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Проведенное исследование демонстрирует важность детального сбора наследственного анамнеза у детей с ППР для определения показаний к проведению молекулярно-генетического анализа. Наличие данных о характере наследования и клинических проявлениях моногенных форм ППР позволит упростить диагностику наследственных форм заболевания, проводить медико-генетическое консультирование семей с последующим своевременным обследованием и назначением патогенетической терапии заболевшим.

Translated abstract

BACKGROUND

BACKGROUND: In 90% cases of girls and 25–60% cases of boys the cause of gonadotropin-dependent precocious puberty (PP) is unclear. Up to 25–27.5% of gonadotropin-dependent PP cases are monogenic and suggest autosomal-dominant inheritance with incomplete sex-dependent penetrance. To date, mutations in genes KISS1, KISS1R, MKRN3, DLK1 have been described as causal variants leading to precocious hypothalamic-pituitary axis activation in childhood. Genetic testing in patients with hereditary forms of PP can expand our knowledge of underlying molecular mechanisms of the disease and it  is also necessary for genetic counselling.

AIM

AIM: To study clinical features and genetic characteristics of patients with idiopathic gonadotropin-dependent precocious puberty.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS: A group of patients with idiopathic gonadotropin-dependent precocious puberty and positive family history (early or precocious puberty) was examined. Laboratory and instrumental diagnostic tests, full-exome sequencing (NGS, next-generation sequencing) were provided for all patients.

RESULTS

RESULTS: The study included 30 patients (29 girls, 1 boy) with idiopathic gonadotropin-dependent precocious puberty. The median of patients age at the time of the examination was 7,2 years [6,5; 7,7]. Positive family history presented in all cases: in 40% of patients on father’s side, in 37% — on mother’s side, in 23% of patients PP was diagnosed in siblings. The fullexome sequencing was conducted to 21 patients: in 61,9% of cases (95% CI [40;79]) nucleotide variants were identified   in genes, associated with gonadotropin-dependent precocious puberty. MKRN3 gene defect was detected in most cases (77% cases (95% CI [49; 92]), which consistent with international data on its highest prevalence in the monogenic forms of PP. In 23% of cases (95% CI [7; 50]) nucleotide variants were identified in other candidate genes associated with neuroontogenesis and neuroendocrine regulation mechanisms of hypothalamic-pituitary axis.

CONCLUSION

CONCLUSION: Our study confirms that detailed family history data in children with PP provides a rational approach to molecular-genetic testing. Data of inheritance pattern and clinical manifestations will simplify the diagnosis of hereditary forms of disease and enhance genetic counselling of families, followed by timely examination and administration of pathogenetic therapy.