Molecular graphics-structural and molecular graphics descriptors in a QSAR study of 17-alpha-acetoxyprogesterones

Abstract

Quantitative Structure-Activity Relationship study on 21 oral progestogens, 19 of which are 17-alpha-acetoxyprogesterones, was performed by using Partial Least Squares. Fairly good regression models were achieved, the best being Q²=0.707, R²=0.811 with two Principal Components and four descriptors. Most of the molecular descriptors were generated from molecular graphics of DFT 6-31G** optimized geometries (molecular graphics descriptors) or were additionally combined with experimental structural parameters of progesterone receptor - progesterone complex (molecular graphics-structural, or molecular graphics and modeling descriptors). Regression models employing only these molecular graphics-based descriptors reached Q²=0.556, R²=0.718 with three Principal Components and five descriptors, demonstrating their usefulness in QSAR studies. In the case of progesterone derivatives, molecular graphics descriptors successfully included various conformational, steric and electronic substituent effects.

Translated abstract

Neste trabalho, foi feito um estudo de relações quantitativas entre a estrutura e a atividade biológica de 21 derivados de progesteronas ministrados via oral, dentre os quais 19 são 17-alfa-acetoxiprogesteronas. O método de quadrados mínimos parciais foi usado para construir modelos de regressão de boa qualidade, com Q² = 0,707 e R² = 0,811 utilizando duas componentes principais e quatro descritores. A maioria dos descritores moleculares foi obtida a partir de gráficos moleculares das geometrias otimizadas por meio de cálculos ab initio com um conjunto de base DFT 6-31G** (descritores moleculares gráficos). Os outros descritores foram obtidos pela combinação dos descritores anteriores com parâmetros estruturais experimentais extraídos do complexo progesterona-receptor da progesterona (descritores gráfico-estruturais ou descritores gráficos e de modelagem). Os modelos de regressão empregando somente cinco descritores gráficos e três componentes principais foram satisfatórios, Q²=0,556, R²=0,718, demonstrando a utilidade dos mesmos em estudos QSAR. Neste trabalho, onde foram estudados derivados de progesterona, ficou evidente que os descritores moleculares gráficos descreveram com sucesso os efeitos conformacionais, estéreos e eletrônicos dos diferentes substituintes.