Антимикробные пептиды и белки в биожидкостях человека Translated title: Antimicrobial peptides and proteins in human biological fluids

Abstract

Антимикробные пептиды и белки (АМПБ) – это эндогенные соединения, оказывающие прямое противомикробное действие на бактерии, а также на грибы и вирусы. АМПБ являются основным компонентом врожденного иммунитета живых организмов и вырабатываются как эпителиальными клетками (клетки кожи, дыхательных путей, кишечника, мочевыводящих и половых путей), так и клетками иммунной системы, и выделяются в секреторные жидкости. Помимо антимикробной функции АМПБ могут выполнять роль хемоаттрактантов иммунокомпетентных клеток (нейтрофилы, моноциты, Т лимфоциты, дендритные клетки) в очаг воспаления. АМПБ оказывают влияние также на антигенпрезентирующие клетки, модулируя адаптивные T-клеточные иммунные ответы. Из большого количества описанных АМПБ наиболее изученными являются 15 основных классов, которые мы рассматриваем в данном обзоре, включая их локализацию, экспрессию и концентрацию в различных биожидкостях в норме и при патологии.

Translated abstract

Antimicrobial peptides and proteins (AMPs) are endogenous compounds that have a direct antimicrobial effect on bacteria (e. g., by disrupting bacterial membranes), as well as on fungi and viruses. AMPs are the main component of the innate immunity of living organisms and are produced by both epithelial cells (skin cells, cells of respiratory tract, intestine, urinary and genital tracts) and cells of the immune system and are secreted into secretory fluids. AMPs can also act as chemoattractants for immunocompetent cells (neutrophils, monocytes, T lymphocytes, dendritic cells) in the inflammation site and affect the antigen presenting cells by modulating adaptive T cell immune responses. The representatives of the main 15 AMP classes, that we describe in this review, are the most studied group of the large pool of these compounds. We discuss their localization, expression, and concentration in various biofluids of humans under normal and pathological conditions.

Main article text

ВВЕДЕНИЕ

Антимикробные пептиды и белки (АМПБ) являются важной частью врожденного иммунитета. Наиболее изученные и часто встречающиеся у человека АМПБ можно разделить на 15 классов. АМПБ экспрессируются клетками различных тканей и присутствуют в биожидкостях человека. Их состав и концентрация различаются в зависимости от типа биожидкости, а также от состояния здоровья человека (норма или патология).

В литературе дано множество определений для АМПБ, описаны механизмы их действия и спектр активности против различных патогенов: бактерий, грибов, простейших и некоторых вирусов [1]. Несмотря на различия в терминологии, считается, что антимикробные пептиды представляют собой по-липептиды или олигопептиды с различным числом (от 5 до 100) аминокислотных остатков, полипептиды с большим числом аминокислотых остатков относятся к белкам. АМПБ, как правило, имеют катионный заряд, обладают сходным механизмом действия на патогены, основным из которых является разрушение мембраны микробов. Информация о наличии и концентрации различных АМПБ в конкретной биожидкости должна способствовать пониманию их вклада в защитные свойства этой биожидкости против патогенных микроорганизмов.

Целью данного обзора является систематизация научных литературных данных по наличию и кон-центрации АМПБ в основных биологических жидкостях человека в норме, а также при различных заболеваниях и патологиях. Мы приводим АМПБ в порядке возрастания их молекулярных масс с краткой характеристикой их основных свойств. Приведенное разделение на группы основано на сопоставлении концентрации АМПБ в биожидкостях с определенным типом клеток, которые их продуцируют.

ОСНОВНЫЕ ПРЕДСТАВИТЕЛИ АМПБ

Гепцидин

Гепцидин – это пептид с молекулярной массой 2.8 кДа [2], который является одновременно анти-микробным пептидом (АМП) и регулятором железа, действует против бактерий и грибов [3], а также имеет относительно невысокую антимикробную функцию по сравнению с другими АМП [4]. Гепцидин синтезируется в печени и выводится с мочой [3]. Кроме того, гепцидин может синтезироваться адипоцитами [5], макрофагами [6], β-клетками поджелудочной железы [7].

Рис. 1.

Гепцидин-201 (DBAASPv3.0 Database of antimicrobial activity and structure of peptides https://dbaasp.org/home)

Аминокислотная последовательность: ICIFCCGCCHRSKCGMCCKT

Гепцидин более известен как основной регулятор уровня железа: он негативно регулирует уровень железа в плазме («запирает» железо в тканях). Гепцидин связывается с ферропортином, который находится на поверхности клеток, являющихся переносчиками железа (макрофагов, энтероцитов, гепатоцитов), и не позволяет железу выходить из клеток [3]. Гепцидин является белком острой фазы, его уровень коррелирует с уровнем С-реактивного белка и ферритина [8]. Повышение уровня экспрессии гепцидина наблюдается при ожирении [5]. Витамин D снижает уровень гепцидина [9], а при инфекции наблюдается повышение уровня гепцидина в крови и в моче [10].

Макрофаги, помимо иммунных функций, играют роль депо железа и регулируют уровень гепцидина. Они связываются с гепатоцитами, регулируя высвобождение гепцидина через различные белки, в т. ч. через трансферрин [11]. Гипоксия тканей препятствует экспрессии гепцидина в гепатоцитах независимо от запасов железа в организме [12].

Гепцидин обнаружен в различных биологических жидкостях (Таблица 1). В моче концентрация гепцидина сопоставима с его уровнем в крови, в слюне – на порядок ниже. Гепцидин в норме присутствует в желчи и транссудатах. В экссудатах его концентрация выше. По мнению некоторых авторов, гепцидин является маркером разделения транссудатов и экссудатов [13]. В вагинальном секрете и в потовых выделениях гепцидин не обнаружен. Уровень гепцидина в крови повышен при воспалении, миеломе, хронических заболеваниях почек [10, 14], а его снижение отмечено при железодефицитной анемии, гемохроматозе [14].

Таблица 1.

Концентрация антимикробных пептидов и белков в биожидкостях человека в норме.

	Сыворотка	Моча	Слюна	Вагинальный секрет	Пот	Прочие биожидкости	Ссылки
	А	B	C	D	E	F
1. Гепцидин	1. 1.344-280 a 2. 0.38-0,77 3. 0-31.38 4. 29-254 (мужчины), 17-268 (женщины)	2.156-560	0.6-6.2	н. д.	н.д. b	0-14.77 (желчь) 0-31.9 (транссудат)	A [108; 10; 13; 14] B [108] C [13] F [13]
2. Гистатины	н. д.	иногда присутствуют	14300-46900 16600-50000	отсутствуют	н. д.	в назальном секрете отсутствует, присутствует в слезной жидкости	B [109] C [110; 111] D [112] F [112; 22]
3. Дефензины	4.3-7.1 (HBD-1) 0.019-0.053 (HBD-2) 137-249 (HNP-2)	10-100 (HBD-1)	200-1600 (HNP-1)	20-60 (HBD-1) 440-700 (HBD-2) 280-420 (HNP1-3)	н. д.	н. д.	A [31; 148] B [113] C [32] D [114]
4. Кателицидин LL-37	594-903 27.2	0.2-5.9	20-65	65-1000	4500	48700-124300 (сперма)	A [115; 116] B [38] C [39] D [114] E [117] F [118]
5. Дермицидины	2000-2200	н. д.	н. д.	н. д.	1000-20000 (лицо, шея, грудь) 70000 (лоб)	н. д.	A [45] E [119]
6. Адреноме-дуллин	1.91	0.00416-0.03644	0.055-0.065	н. д.	присутствует	присутствует в молоке, амниотической жидкости	A [55] B [56] C [50] E [51] F [51]
7. Псориазин	331	н. д.	12700-15300	820-1920	присутствует	н. д.	A [62] C [60] D [120] E [121]
8. Секреторный ингибитор лейкопротеазы	25-43	н. д.	500-3500 2.3-1919.9	50-200 600-800	н. д.	н. д.	A [122] C [123; 124] D [125; 114]
9. Лизоцим	2000-3600 9600-16800	<300	2200-5900 10900-49000	400-3000 11000-15000	присутствует	290000-300000 (грудное молоко) >500000 (слеза)	A [126; 127] B [126] C [128; 129] D [125; 114] E [130] F [131; 132]
10. РНКаза	0 (РНКаза 7) 1500-5700 (РНКаза 3) 188-216.2 (РНКаза 1)	235-3467.2 (РНКаза 7)	присутствует	присутствует	присутствует	н. д.	A [74] B [133] C [133] D [134] E [73]
11. Липокалин	18.9-46.5 168 57-105	2.1-9.6 34.5	194-462	0.561	н. д.	н. д.	A [79; 81; 135] B [79; 81] C [135] D [83]
12. Азуроцидин	0.4-10.98	4-19	0.041	н. д.	присутствует	2.4-8.7 (ликвор)	A [89] B [136] C [90] E [137] F [91]
13. Кальпротектин	<450 215.8-3770	51 45	3200-40900 2.19 939-4019 290	27000-41000 5000-14000	присутствует	19.9 (кал) 25.8 (кал)	A [138; 139] B [140; 96] C [141; 142; 143; 144] D [114; 125] E [137] F [95; 145]
14. Бактерицидный белок, повышающий проницаемость	4.9-72.1	н. д.	77.4-78.9	н. д.	присутствует	н. д.	A [146] C [147] E [137]
15. Лактоферрин	400 270	55	8000 245	700-1100 8000	21	8000000 (молозиво), 1500000-4000000 (молоко), 2000000 (слеза), 112000 (семенная жидкость), в ликворе отсутствует	A [103; 42] B [42] C [103; 42] D [125; 103] E [42] F [103]
Итого классов	14 классов	11 классов	14 классов	9 классов	10 классов

a

Концентрации даны в нг/мл

b

н. д. – нет данных

Гистатины

Гистатины – группа АМП, среди которых наиболее изучены три вида: 1, 3, 5 – с молекулярной массой 4.9 кДа, 4.0 кДа и 3.0 кДа соответственно [15]. Из них наиболее активным является гистатин-5, а наименее активным – гистатин-1 [16]. Гистатины обычно обладают катионным зарядом из-за особенностей первичной структуры, состоящей преимущественно из основных аминокислот [17].

Рис. 2.

Гистатин-3 (UniPort Database https://www.uniprot.org/peptidesearch/)

Аминокислотная последовательность: MKFFVFALILALMLSMTG ADSHAKRHHGYKRKFHEKHHSHRGYRSNYLYDN

Гистатины обладают выраженной противогрибковой, в частности, противокандидозной активностью, что некоторые авторы связывают с высоким содержанием аминокислоты гистидина [17]. Гистатины способны связываться с ионами металлов, что обеспечивает их противомикробную функцию [18], однако кальций блокирует фунгицидную активность гистатина-5 в слюне человека [19]. Другой функцией гистатинов является заживление ран [20, 21]. Вырабатывается гистатин эпителиоцитами околоушных и подчелюстных желез человека [18], а также в слезных железах [22].

Концентрация гистатина в слюне достигает 50000 нг/мл (Таблица 1), иногда его обнаруживают в моче. Гистатин-1 присутствует в слезной жидкости, тогда как в других биожидкостях гистатин не обнаружен. При синдроме приобретенного иммунодефицита концентрация гистатина в слюне снижается, что приводит к повышенной восприимчивости инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) к кандидозу [23]. Также снижена концентрация гистатина в слезной жидкости при синдроме сухого глаза [22].

Дефензины

Дефензины – это АМП с молекулярной массой 2.1–5.0 кДа [24]. Они представляют собой небольшие ка-тионные амфифильные пептиды, состоящие из 18–50 аминокислот, обладающие активностью против бактерий и грибов, а также антивирусной активностью [25]. У млекопитающих дефензины структурно пред-ставляют собой бета-листовые структуры с тремя внутримолекулярными дисульфидными связями. Дефензины млекопитающих можно подразделить на три основных класса в соответствии с их структурными различиями: альфа-дефензины, бета-дефензины и тета-дефензины [26].

Рис. 3.

Альфа-дефензин 5 человека (HD-5) (DBAASPv3.0 Database of antimicrobial activity and structure of peptides https://dbaasp.org/home)

Аминокислотная последовательность: ATCYCRTGRCATRESLSG VCEISGRLYRLCCR

У человека присутствуют альфа-и бета-дефензины. Наши предки − гоминиды утратили способность продуцировать тета-дефензины после того, как линии орангутанов и гоминид разошлись. Гены тета-дефензинов у человека есть, но они содержат стоп-кодон в последовательности, ответственной за синтез сигнального пептида. Предполагают, что эта мутация сделала наш вид более восприимчивым к инфекции ВИЧ [27].

Дефензины функционируют путем неспецифического связывания с анионными фосфолипидами в бактериальных мембранах. Положительный заряд, амфипатичность и способность к олигомеризации считаются ключевыми факторами их действия [28].

Дефензины вырабатываются клетками иммунной системы и эпителиоцитами. Альфа-дефензины (human neutrophil peptides, HNP) выделены из азурофильных гранул нейтрофилов и клеток Панета (тонкий кишечник). Основными продуцентами бета-дефензинов (human beta-defensin, HBD) являются макрофаги, моноциты, дендритные клетки, клетки Панета, эпителиоциты слизистых оболочек, кератиноциты. У больных псориазом показана выработка бета-дефензинов кератиноцитами [26, 29, 30].

Дефензины обнаружены в крови, моче, слюне и вагинальном секрете (Таблица 1). Концентрация де-фензинов в крови и моче достигает 100 нг/мл. В слюне и вагинальном секрете их концентрация на два порядка выше. При патологии концентрация дефензинов обычно возрастает. При сепсисе их концентрация в крови достигает 170 мкг/мл. Высокие уровни HBD1 и HBD2 обнаруживаются в сыворотке крови пациентов с раком легких [31], а также в слюне при заболеваниях слизистой рта [32]. Уровень альфа-дефензинов в Т лимфоцитах повышен у больных шизофренией. Таким образом, альфа-дефензин может рассматриваться в качестве маркера риска возникновения шизофрении [33].

Кателицидин

Кателицидин LL-37 – АМП, вырабатываемый в виде предшественника hCAP18, с молекулярной массой 19 кДа, который впоследствии превращается в LL-37, молекулярная масса которого составляет 4.5 кДа. Экс-прессируется в лейкоцитах и в разных эпителиоцитах. У млекопитающих известно около 30 генов кателицидинов, но у человека кателицидин представлен лишь одним геном CAMP (Cathelicidin Antimicrobial Peptide) [34]. В эпителиальных тканях кателицидин найден в эпителиоцитах кожи, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), яичников и легких, в эпителии ротовой полости, пищевода, языка, в мочеполовом тракте [35].

Рис. 4.

Кателицидин LL-37 (DBAASPv3.0 Database of antimicrobial activity and structure of peptides https://dbaasp.org/home)

Аминокислотная последовательность: LLGDFFRKSKEKIGKEFK RIVQRIKDFLRNLVPRTES

Преобладающим источником кателицидинов яв-ляются секреторные гранулы нейтрофилов. Катели-цидины хранятся в гранулах в виде предшественника (hCAP18), высвобождаются из клеток при активации и расщепляются нейтрофильной эластазой с образованием активного пептида LL-37 [36]. Кроме нейтрофилов, кателицидин обнаружен в макрофагах и моноцитах, в В и Т лимфоцитах, в натуральных киллерах. В макрофагах синтез кателицидина стимулируется витамином D [37]. В биологических жидкостях кателицидин представлен в крови, моче, слюне, вагинальном секрете, поте и сперме (Таблица 1). Концентрация кателицидинов в сперме на несколько порядков превышает таковую в прочих биожидкостях. При этом во время инфекции его концентрация увеличивается: в моче при цистите и пиелонефрите у детей (до 312.5 нг/мл) [38], в слюне – при некоторых эрозивных болезнях полости рта [39], а также при бактериальном вагинозе [40]. При псориазе увеличение концентрации кателицидина коррелирует с увеличением числа Т клеток [41].

Дермицидин

Дермицидин – АМП с молекулярной массой 11.28 кДа (предшественник) [42] присутствует в организме в двух вариантах. DCD-1L содержит на С-конце лейцин в отличие от DCD-1. В отличие от большинства АМП, дермицидин является анионным пептидом, DCD-1L имеет заряд -2. DCD-1L проявляет антимикробную активность против бактерий и грибов, которая сохраняется в широком диапазоне pH и при высоких концентрациях солей [43].

Рис. 5.

Дермицидин (DBAASPv3.0 Database of antimicrobial activity and structure of peptide https://dbaasp.org/home)

Аминокислотная последовательность: SSLLEKGLDGAKKAVGGL GKLGKDAVEDLESVGKGAVHDVKDVLDSVL

Дермицидин экспрессируется в эккриновых (ме-рокриновых) потовых железах человека, выводится с потом на поверхность кожи [44], обнаружен в крови в концентрации до 2200 нг/мл, в поте – в концентрациях до 70000 нг/мл. В других биожидкостях не обнаружен (Таблица 1). Незначительное увеличение концентрации дермицидина в крови наблюдается при меланоме [45], некоторое количество экспрессируется в тканях при раке молочной железы [46]. Пониженное количество дермицидина в поте наблюдается при атопическом дерматите [44].

Адреномедуллин

Адреномедуллин – это пептид с молекулярной массой 6 кДа [47], он содержит 52 аминокислотных остатка и имеет области гомологии с кальцитонином, поэтому его относят к кальцитониновому семейству [48]. Является гормоном, обладающим сосудорасширяющим действием, причем в большей степени локальным, нежели системным вазодилататором [49]. Вырабаты-вается в различных тканях [50], однако считается, что наиболее распространен в сердечно-сосудистой си-стеме; является секреторным продуктом эндотелия [51] и адипокином – гормоном жировой ткани [52], синтезируется моноцитами и макрофагами [51].

Адреномедуллин накапливается в эпителиальных тканях и различных биожидкостях: кровь, пот, молоко, слюна, амниотическая жидкость. Адреномедуллин в качестве АМП действует против грам(+) и грам(-) бактерий [51]. Механизм антимикробного действия адреномедуллина точно не известен, но есть предположение, что он, как и большинство АМП, нарушает барьерную функцию мембран [48].

В крови его концентрация в норме составляет от 1.91 нг/мл (Таблица 1). Повышен уровень в крови у больных с артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью [53], в острой фазе инфаркта мио-карда [54], при раке поджелудочной железы (4.51 нг/мл) и других заболеваниях (сепсис, диабет 2-го типа) [55]. В моче и слюне его концентрации малы, при патологии увеличивается его концентрация в моче (при пи-елонефрите) [56] или в слюне (пародонтит) [57].

Рис. 6.

Адреномедуллин (DBAASPv3.0 Database of antimicrobial activity and structure of peptides https://dbaasp.org/home)

Аминокислотная последовательность: YRQSMNNFQGLRSFGCR FGTCTVQKLAHQIYQFTDKDKDNVAPRSKISPQGY

Псориазин

Псориазин – АМП с молекулярной массой 11.5 кДа [58], он вырабатывается в эпидермальных кератиноцитах и сальных железах кожи человека, но не обнаружен в эккриновых (мерокриновых) потовых железах [59]. Впервые обнаружен в кератиноцитах при псориазе. Также встречается в тканях плода человека. Ткани ушей, кожи и языка имеют наибольшее содержание. Не обнаруживается в норме в клетках иммунной системы, в нормальных человеческих фибробластах, лимфоцитах, эндотелиальных клетках и трансформированных эпителиальных клетках кератиноцитарного происхождения [58]. Псориазин является хемоаттрактантом для Т клеток и вовлечен в патогенез акне и псориаза [60]. Выявлена экспрессия псориазина в клетках карциномы мочевого пузыря и в моче пациентов с этим заболеванием. Экспрессия псориазина также обнаружена при раке молочной железы. Однако остается неизвестным, достигает ли псориазин клинической диагностической значимости в качестве онкомаркера [61].

Рис. 7.

Псориазин (RCSB PDB (Protein Data Bank) https://www.rcsb.org/pages/about-us/index)

Аминокислотная последовательность: SNTQAERSIIGMIDMFHK YTRRDDKIDKPSLLTMMKENFPNFLSACDKKGTNYLADVFEKKDKN EDKKIDFSEFLSLLGDIATDYHKQSHGAAPCSGGSQ

Из биологических жидкостей псориазин в норме обнаружен в крови, слюне, поте и вагинальном секрете (Таблица 1). При этом концентрация псориазина в слюне выше, чем в других биожидкостях. Псориазин не специфичен для псориаза, он активируется и при других кожных заболеваниях, проявляющих ги-перпролиферацию и воспаление [61]. При системном склерозе концентрация псориазина в слюне увели-чивается до 25500 нг/мл [60]. При псориазе уровень псориазина в крови увеличивается, но снижается с увеличением тяжести заболевания [62]. Псориазин является маркером пролиферативных заболеваний кожи.

Секреторный ингибитор лейкопротеазы

Секреторный ингибитор лейкопротеазы (СИЛП, SLPI) имеет молекулярную массу 12 кДа [63]. Является мощным ингибитором гранулоцитарной эластазы и катепсина G, а также ингибитором панкреатических ферментов, таких как трипсин, хемотрипсин и пан-креатическая эластаза [64].

Вырабатывается СИЛП различными эпителиоцитами. Защищает ткани макроорганизма от повреждений эндогенными протеолитическими ферментами. Ген СИЛП экспрессируется клетками на многих поверхностях слизистой оболочки, расположенных в тканях легких, шейки матки, семенных пузырьков и околоушных протоков. СИЛП также является одним из доминирующих белков в эпителиальной слизистой оболочке носа и назальном секрете [65]. С помощью иммуногистохимических методов была про-демонстрирована продукция СИЛП в бета-клетках островков Лангерганса (поджелудочная железа) [64].

Рис. 8.

Секреторный ингибитор лейкопротеазы (SLPI) (UniPort Database https://www.uniprot.org/peptidesearch/)

Аминокислотная последовательность: IVGGRRARPHAWPFMVS LQLRGGHFCGATLIAPNFVMSAAHCVANVNVRAVRVVLGAHNLSRR EPTRQVFAVQRIFENGYDPVNLLNDIVILQLNGSATINANVQVAQLPA QGRRLGNGVQCLAMGWGLLGRNRGIASVLQELNVTVVTSLCRRSN VCTLVRGRQAGVCFGDSGSPLVCNGLIHGIASFVRGGCASGLYPDAFA PVAQFVNWIDSIIQ

СИЛП обладает антибиотической активностью широкого спектра, включая бактерицидную, проти-вогрибковую [66] и антиретровирусную, что, как счи-тают, может являться причиной редкой пероральной передачи ВИЧ [67].

СИЛП обнаружен в крови, моче и поте, а наиболее высока его концентрация в слюне и вагинальном секрете (Таблица 1). Повышенный уровень СИЛП в слюне и крови может быть показателем инфицирования ВИЧ [68], в крови он наблюдается при раке яичников, в крови и моче – при остром повреждении почек и может являться маркером острого повреждения почек [69].

Лизоцим

Лизоцим – антимикробный белок, разрушающий пептидогликан клеточных стенок бактерий. Соответ-ственно, его действие более выражено против грам(+) бактерий. Молекулярная масса лизоцима составляет 14.5 кДа [70].

Лизоцим вырабатывается в клетках иммунной системы – фагоцитах, включая макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки [71]. Кроме того, лизоцим обнаружен в эпителиоцитах: в некоторых частях грубого эндоплазматического ретикулума эпителиальных клеток пилорических желез, в муцинозных гранулах желудка, в клетках фундальных желез, эпителиальных клетках желез Бруннера (дуоденальные железы) и в клетках Панета [72].

Рис. 9.

Лизоцим (RCSB PDB (Protein Data Bank) https://www.rcsb.org/pages/about-us/index)

Аминокислотная последовательность: KVFERCELARTLKRLGM DGYRGISLANWMCLAKWESGYNTRATNYNAGDRSTDYGIFQINSR YWCNDGKTPGAVNACHLSCSALLQDNIADAVACAKRVVRDPQGIRA WVAWRNRCQNRDVRQYVQGCGV

Лизоцим обнаружен во многих биожидкостях (Таблица 1), в изобилии находится в слюне и в вагинальном секрете, в крови, присутствует в поте и моче. В больших количествах находится в грудном молоке (до 0.3 г/л) и слезах (свыше 0.5 г/л). При инфекциях его концентрация повышается.

РНКазы (рибонуклеазы)

РНКазы (рибонуклеазы) выполняют в организме функцию деградации РНК. Кроме этой функции, РНКазы действуют как антимикробные агенты. Наряду с внутриклеточными РНКазами существуют се-кретируемые РНКазы. Молекулярная масса составляет 14.5 кДа (для РНКазы 7) [73].

Наиболее известно суперсемейство РНКаз А, которое составляют: РНКаза 1 (панкреатическая РНКаза), РНКаза 2 – катионный белок эозинофилов (eosinophil derived neurotoxin, EDN), РНКаза 3 – катионный белок эозинофилов (eosinophil cationic protein, ECP), РНКаза 4, РНКаза 5 (ангиогенин), РНКаза 6, РНКаза 7 (кожная РНКаза) и РНКаза 8 [74].

РНКазы секретируются множеством иммунных клеток, включая эозинофилы, нейтрофилы, моноциты, а также макрофаги [74]. РНКаза 3 (ECP) обнаруживается во вторичных гранулах эозинофилов [75].

РНКазы также секретируются эпителиоцитами. Панкреатическая РНКаза 1 экспрессируется в различных тканях, включая эндотелиальные клетки человека [76]. РНКаза 7 была впервые идентифицирована как самая распространенная РНКаза кожи человека, секретируемая кератиноцитами [73]. РНКаза 7 экспрессируется в эпителиальных тканях, участвующих в защите хозяина, таких как дыхательные [77] или мочевыводящие пути [78].

Рис. 10.

РНКаза 2 (UniPort Database https://www.uniprot.org/peptidesearch/)

Аминокислотная последовательность: MKPPQFTWAQWFETQHI NMTSQQCTNAMQVINNYQRRCKNQNTFLLTTFANVVNVCGNPNM TCPSNKTRKNCHHSGSQVPLIHCNLTTPSPQNISNCRYAQTPANMFY IVACDNRDQRRDPPQYPVVPVHLDRII

РНКазы в норме присутствуют во многих биожид-костях: кровь, моча, слюна, вагинальный секрет и пот (Таблица 1). РНКазы 1, 3 и 7 секретируются в сыворотку в условиях повреждения тканей (обширное хирур-гическое вмешательство или сепсис). РНКаза 3 (ECP) используется в анализе крови при определении тяжести астмы и других аллергических заболеваний. Уровень РНКазы 7 значительно более высок у пациентов с почечной дисфункцией [74].

Липокалин

Липокалин (синонимы: NGAL – neutrophil gelatinase-associated lipocalin, липокалин 2) – белок с молеку-лярной массой 25 кДа [79]. Впервые выделен из ней-трофилов человека, выходит в плазму из вторичных гранул нейтрофилов. Однако выявлено, что он син-тезируется в различных органах и тканях. Экспрес-сируется и секретируется гепатоцитами и клетками почечных канальцев при различных патологических состояниях [80]. Выделяется клетками почечных ка-нальцев после различных повреждающих стимулов [79].

Липокалин является белком острой фазы, но его концентрация не зависит от количества нейтрофилов, определяемых в крови. Липокалин является полезным ранним диагностическим биомаркером острого повреждения почек [81] и поджелудочной железы [82]. Липокалин предотвращает поглощение железа микроорганизмами [83], связывает липофильные вещества, такие как формилпептиды и липополи-сахариды бактериального происхождения, и может действовать как модулятор воспаления [84].

Рис. 11.

Липокалин 2 (RCSB PDB (Protein Data Bank) https://www.rcsb.org/pages/about-us/index)

Аминокислотная последовательность: QDSTSDLIPAPPLSKVPL QQNFQDNQFHGKWYVVGLAGNRILRDDQHPMNMYATIYELKEDK SYNVTSVISSHKKCEYTIATFVPGSQPGEFTLGNIKSYGDKTSYLVRV VSTDYNQYAVVFFKLAEDNAEFFAITIYGRTKELASELKENFIRFSKSL GLPENHIVFPVPIDQCIDG

В норме липокалин присутствует в различных биожидкостях: крови, моче, слюне (Таблица 1). В ва-гинальном секрете – в незначительных количествах. При повреждении почек его уровень в крови увеличивается в 7-16 раз, в моче – в 25-1000 раз. Также уровень липокалина в моче и желчи повышается при раке поджелудочной железы и хроническом панкреатите [82].

Азуроцидин

Азуроцидин (синонимы: катионный антимикробный белок, CAP37), или гепарин-связывающий белок (heparin-binding protein, HBP) относится к семейству серпроцидинов. Серпроцидины присутствуют в азу-рофильных гранулах нейтрофилов (эластаза, протеи-наза 3, катепсин G, азуроцидин), из них только азу-роцидин не обладает протеолитической активностью [85]. Молекулярная масса азуроцидина составляет 37 кДа [86].

Азуроцидин обладает широким спектром анти-микробного действия, в основном против грам(-) бактерий. Азуроцидин является многофункциональным медиатором воспаления благодаря его действию на эндотелиальные клетки: он вызывает увеличение проницаемости сосудов, связывает эндотоксин и привлекает моноциты к участкам воспаления [87].

Азуроцидин обнаружен в крови, моче, слюне, поте, спинномозговой жидкости (Таблица 1). Высокие уровни азуроцидина в плазме являются маркером развития сепсиса с недостаточностью кровообращения [88]. Низкие уровни азуроцидина в материнской сыворотке в первом триместре связаны с преждев-ременным разрывом плодных оболочек [89]. При воспалении полости рта уровень азуроцидина в слюне увеличивается в 8.8 раза [90]. По наличию повышенных уровней этого гепарин-связывающего белка в спинно-мозговой жидкости отличают пациентов с острым бак-териальным менингитом от пациентов с другими ин-фекциями центральной нервной системы [91].

Рис. 12.

Азуроцидин (UniPort Database https://www.uniprot.org/peptidesearch/)

Аминокислотная последовательность: IVGGRKARPRQFPFLASI QNQGRHFCGGALIHARFVMTAASCFQSQNPGVSTVVLGAYDLRRR ERQSRQTFSISSMSENGYDPQQNLNDLMLLQLDREANLTSSVTILPL PLQNATVEAGTRCQVAGWGSQRSGGRLSRFPRFVNVTVTPEDQCRP NNVCTGVLTRRGGICNGDGGTPLVCEGLAHGVASFSLGPCGRGPDFF TRVALFRDWIDGVLNNPGPGPA

Кальпротектин

Кальпротектин (синоним: лейкоцитарный белок L1) белок с молекулярной массой 36 кДа [92] в высоких концентрациях встречается в нейтрофилах, моноцитах, некоторых реактивных тканевых макрофагах. Фактически он составляет около 60% фракции ней-трофильного цитозольного белка [93]. В моноцитах он экспрессируется на мембране [94].

При активации нейтрофилов или эндотелиальной адгезии моноцитов кальпротектин высвобождается и может быть обнаружен в сыворотке или жидкостях организма как потенциально полезный клинический маркер воспаления. Растворимая форма кальпротектина оказывает бактериостатическое и цитокиноподобное действие в локальной среде [94].

Кальпротектин присутствует в различных биоло-гических жидкостях: кровь, моча, слюна, вагинальный секрет, пот, копрофильтрат (Таблица 1). Особое диагностическое значение имеет определение кальпротектина в копрофильтрате, которое служит маркером воспалительного заболевания кишечника [95]. В норме в копрофильтрате кальпротектин присутствует в концентрации 25.8 нг/мл, при патологии: 66.3 нг/мл при аденоме, 306 нг/мл при кишечных инфекциях, 797 нг/мл при воспалительных заболеваниях кишечника. В моче в норме его содержание не-значительно, но при остром повреждении почек (ре-нальное повреждение) его концентрация возрастает многократно, однако при преренальном повреждении почек она остается в норме. Таким образом, кальпротектин в моче является маркером дифферен-циальной диагностики ренальных и преренальных повреждений почек [96].

Рис. 13.

Кальпротектин (UniPort Database. https://www.uniprot.org/peptidesearch/)

Аминокислотная последовательность: MLTELEKALNSIIDVYHK YSLIKGNFHAVYRDDLKKLLETESPQYIRKKGADVWFKELDINTDGA VNFQEFLILVIKMGVAAHKKSHEESHKE

Бактерицидный / увеличивающий проницаемость белок

Бактерицидный/увеличивающий проницаемость белок (BPI CAP57) – белок с молекулярной массой 55 кДа [97], обнаружен в азурофильных гранулах зрелых нейтрофилов, имеет высокое сродство к липополиса-харидам и проявляет селективную цитотоксическую, антиэндотоксическую и опсоническую активность против грам(-) бактерий [98]. Выборочная активность BPI по отношению к грам(-) бактериям объясняется его высокой аффинностью к фрагменту липида А бактериального липополисахарида (LPS). BPI рас-познает высококонсервативную липидную область A бактериального LPS через остатки, содержащиеся в аминоконцевой части молекулы BPI [99]. BPI может присутствовать в других тканях, включая эпителиальную выстилку слизистых оболочек [100]. BPI обнаружен в крови, слюне и поте (Таблица 1). При патологии его концентрация в крови увеличивается в 10 раз. При инфекционных заболеваниях его концентрация достигает 1000 нг/мл в асцитной жидкости [101].

Рис. 14.

Бактерицидный/увеличивающий проницаемость белок (BPI, CAP57) (UniPort Database https://www.uniprot.org/peptidesearch/)

Аминокислотная последовательность: VNPGVVVRISQKGLDYA SQQGTAALQKELKRIKIPDYSDSFKIKHLGKGHYSFYSMDIREFQLPS SQISMVPNVGLKFSISNANIKISGKWKAQKRFLKMSGNFDLSIEGMS ISADLKLGSNPTSGKPTITCSSCSSHINSVHVHISKSKVGWLIQLFHK KIESALRNKMNSQVCEKVTNSVSSKLQPYFQTLPVMTKIDSVAGINY GLVAPPATTAETLDVQMKGEFYSENHHNPPPFAPPVMEFPAAHDRM VYLGLSDYFFNTAGLVYQEAGVLKMTLRDDMIPKESKFRLTTKFFGT FLPEVAKKFPNMKIQIHVSASTPPHLSVQPTGLTFYPAVDVQAFAVLP NSALASLFLIGMHTTGSMEVSAESNRLVGELKLDRLLLELKHSNIGPF PVELLQDIMNYIVPILVLPRVNEKLQKGFPLPTPARVQLYNVVLQPH QNFLLFGADVVYK

Лактоферрин

Лактоферрин (синоним: лактотрансферрин) – белок с молекулярной массой 80 кДа [102], гликопротеин, способный связывать два иона трехвалентного железа на молекулу [103]. Лактоферрин проявляет антимикробный эффект путем связывания железа [104] и оказывает непосредственный противомикробный эффект, предположительно, разрушая бактериальную мембрану [105].

Лактоферрин обладает антимикробной активностью в отношении грам(+) и грам(-) бактерий и грибов. Кроме того, описано, что лактоферрин оказывает противовирусный эффект, в частности по отношению к ВИЧ [106].

Лактоферрин локализуется в специфических гра-нулах нейтрофилов и высвобождается из клеток в местах инфекции и воспаления [107]. Кроме того, лактоферрин синтезируется экзокринными железами [107] и является одним из основных белков практически всех экзокринных секретов млекопитающих.

Рис. 15.

Лактотрансферрин (UniPort Database https://www.uniprot.org/peptidesearch/)

Аминокислотная последовательность: GRRRSVQWCTVSQPEATKCFQWQRNMRKVRGPPVSCIKRDSPIQC IQAIAENRADAVTLDGGFIYEAGLAPYKLRPVAAEVYGTERQPRTHY YAVAVVKKGGSFQLNELQGLKSCHTGLRRTAGWNVPIGTLRPFLNW TGPPEPIEAAVARFFSASCVPGADKGQFPNLCRLCAGTGENKCAFSS QEPYFSYSGAFKCLRDGAGDVAFIRESTVFEDLSDEAERDEYELLCPD NTRKPVDKFKDCHLARVPSHAVVARSVNGKEDAIWNLLRQAQEKF GKDKSPKFQLFGSPSGQKDLLFKDSAIGFSRVPPRIDSGLYLGSGYFT AIQNLRKSEEEVAARRARVVWCAVGEQELRKCNQWSGLSEGSVTCS SASTTEDCIALVLKGEADAMSLDGGYVYTAGKCGLVPVLAENYKSQ QSSDPDPNCVDRPVEGYLAVAVVRRSDTSLTWNSVKGKKSCHTAVD RTAGWNIPMGLLFNQTGSCKFDEYFSQSCAPGSDPRSNLCALCIGD EQGENKCVPNSNERYYGYTGAFRCLAENAGDVAFVKDVTVLQNTD GNNNEAWAKDLKLADFALLCLDGKRKPVTEARSCHLAMAPNHAVVSRMDKVERLKQVLLHQQAKFGRNGSDCPDKFCLFQSETKNLLFND-NTECLARLHGKTTYEKYLGPQYVAGITNLKKCSTSPLLEACEFLRK

Лактоферрин в норме присутствует в крови, моче, слюне, вагинальном секрете, поте, семенной жидкости, молоке, слезах (Таблица 1). Не обнаружен в спинномозговой жидкости. В наиболее значительных концентрациях лактоферрин находится в слезах и молоке. При этом в зрелом молоке его концентрация в 2–5 раз ниже, чем в молозиве.

ОБСУЖДЕНИЕ

АМПБ в норме присутствуют в различных биожидкостях, а их концентрации варьируют. Несмотря на наличие у разных авторов различных, в том числе противоречивых, данных по концентрациям АМПБ в биожидкостях, можно условно разделить все концентрации на 3 группы: высокая (свыше 10000 нг/мл), средняя (100–9999 нг/мл) и низкая (0–99 нг/мл).

Из рассмотренных биожидкостей наиболее богаты АМПБ слюна и вагинальный секрет, наименее – моча. В слюне присутствуют почти все классы АМПБ (не об-наружены лишь дермицидины), среди которых пре-валирует гистатин, а также в высокой концентрации представлены псориазин, лизоцим и кальпротектин. В вагинальном секрете представлены 9 из 15-ти рас-смотренных классов АМПБ, высокую концентрацию имеют кальпротектин и лизоцим. В поте в высокой концентрации присутствует дермицидин, в средней концентрации обнаружен кателицидин. Сыворотка крови является биожидкостью, в которой обнаруже-ны все классы АМПБ, кроме гистатинов. При этом их концентрации распределены достаточно равно-мерно: большинство АМПБ сыворотки крови имеют средние концентрации. В моче присутствует мало АМПБ, обычно в низкой концентрации, средней кон-центрации достигают лизоцим и РНКазы (в частно-сти, РНКаза 7).

АМПБ содержатся в высокой концентрации также в некоторых других биожидкостях: в сперме – кате-лицидин и лактоферрин, в молоке и в слезах – лакто-феррин и лизоцим, в молозиве – лактоферрин.

При сопоставлении клеток-продуцентов АМПБ, их АМПБ-продуктов и количества этих продуктов (в норме) можно соотнести интенсивность синтеза АМПБ с определенным типом клеток. Лидеры по выработке АМПБ (высокие и сверхвысокие концентрации) – это клетки железистого эпителия экзокринной секреции: молочная железа секретирует лактоферрин, слезная железа – лизоцим, слюнные железы – гистатин и т. д.

АМПБ, производимые клетками иммунной системы, обычно имеют в соответствующих биожидкостях более низкие концентрации (адреномедуллин, азуроцидин, BPI, альфа-дефензины). АМПБ, которые вырабатываются как клетками иммунной системы, так и различными эпителиоцитами (лизоцим, РНКаза, кателицидин, лактоферрин, бета-дефензины), имеют более высокую концентрацию в биожидкостях в том случае, если они вырабатываются железистым эпителием.

Дермицидины, псориазин и секреторный ингибитор лейкопротеазы вырабатываются покровными тканями для защиты от патогенов и от собственных ферментов.

Часть АМПБ, помимо антимикробной функции, выполняют и другие функции в организме. Например, гепцидин и липокалин являются белками острой фазы. Гепцидин в острую фазу секретируется в кровь, а липокалин – в мочу. Гепцидин и адреномедуллин являются гормонами, выполняющими регуляторные функции. РНКаза, являясь рибонуклеазой, выполняет функции деградации РНК.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании данных о концентрациях АМПБ в био-жидкостях, их основных клетках-продуцентах и функциях в организме, все вышеперечисленные АМПБ условно можно разделить на несколько групп:

• а) Секреторные АМПБ. Производятся железистым эпителием (экзокринными железами), могут иметь высокие и сверхвысокие концентрации в биожидкостях.

• б) Барьерные АМПБ. Производятся покровным эпителием. Секретируются в норме и при патологии, их функция – защита от проникновения патогена (барьерная). Концентрации в биожидкостях обычно средние, но при повреждении тканей или воспалении могут достигать высоких и сверхвысоких значений.

• в) Лейкоцитарные АМПБ. Локализуются в гранулах или цитозоле иммунных клеток, связаны с иммунным ответом. Концентрации в биожидкостях обычно низкие или средние, коррелируют с количеством нейтрофилов или других иммунных клеток.

• г) АМПБ с прочими функциями: белки острой фазы, иммуномодуляторы, гормоны и ферменты. Обладают, как правило, слабым антимикробным действием и выполняют, помимо антимикробной, другие функции; по сравнению с прочими АМП их концентрации в биожидкостях, как правило, малы.

Учитывая тот факт, что одни и те же АМПБ могут быть синтезированы разными группами клеток при различных условиях, целесообразно изучать такие АМП раздельно. Например, лизоцим может подразделяться на лейкоцитарный (локализованный в гранулах нейтрофилов), секреторный (в составе слезного секрета и грудного молока) и барьерный (на поверхности эпителиальных тканей).

Footnotes

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование: Исследование выполнялось при поддержке бюджетного финансирования в рамках темы НИР № 0525-2018-0018.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1. Fazly Bazzaz BS, Seyedi S, Hoseini Goki N, Khameneh B. Human Antimicrobial Peptides: Spectrum, Mode of Action and Resistance Mechanisms. Int J Pept Res Ther 2021; 27(1), 801-16. doi: 10.1007/s10989020-10127-2.

2. Walker AP, Partridge J, Srai SK, Dooley JS. Hepcidin: what every gastroenterologist should know. Gut 2004; 53(5), 624-7. doi: 10.1136/gut.2003.030304.

3. Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide snthesized in the liver. J Biol Chem 2001; 276(11), 7806-10. doi: 10.1074/jbc.M008922200.

4. Prentice AM. Clinical Implications of New Insights into Hepcidin-Mediated Regulation of Iron Absorption and Metabolism. Ann Nutr Metab 2017; 71(3), 40-8. doi: 10.1159/000480743.

5. Bekri S, Gual P, Anty R, Luciani N, Dahman M, Ramesh B et al. Increased adipose tissue expression of hepcidin in severe obesity is independent from diabetes and NASH. Gastroenterology 2006; 131(3), 788-96. doi: 10.1053/j.gastro.2006.07.007.

6. Fatoumata S, Florence W, Satoskar A, Schlesinger L, Zwilling B, Lafuse W. Expression and localization of hepcidin in macrophages: A role in host defense against tuberculosis. J Leukoc Biol 2007; 82(4), 934-45. doi: 10.1189/jlb.0407216.

7. Kulaksiz H, Fein E, Redecker P, Stremmel W, Adler G, Cetin Y. Pancreatic β-cells express hepcidin, an iron-uptake regulatory peptide. J Endocrinol 2008; 197(2), 241-9. doi: 10.1677/JOE-07-0528.

8. Uijterschout L, Swinkels DW, Domellof M, Lagerqvist C, Hudig C, Tjalsma H et al. Serum hepcidin measured by immunochemical and mass-spectrometric methods and their correlation with iron status indicators in healthy children aged 0.5-3 y. Pediatr Res 2014; 76(4), 409-14. doi: 10.1038/pr.2014.109.

9. Bacchetta J, Zaritsky JJ, Sea JL, Chun RF, Lisse TS, Zavala K et al. Suppression of iron-regulatory hepcidin by vitamin D. J Am Soc Nephrol 2014; 25(3), 564-72. doi: 10.1681/ASN.2013040355.

10. Никитин ЕН, Никитин ЮЕ, Шкляев АЕ, Александрова ОВ. Содержание гепцидина у больных внебольничной пневмонией, осложненной анемией. Пульмонология 2014; 2, 5-9. doi: 10.18093/08690189-2014-0-2-5-9.

11. Zhao N, Zhang AS, Enns CA. Iron regulation by hepcidin. J Clin Invest 2013; 123(6), 2337-43. doi: 10.1172/JCI67225.

12. Nicolas G, Chauvet C, Viatte L, Danan JL, Bigard X, Devaux I et al. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation. J Clin Invest 2002; 110(7), 1037-44. doi: 10.1172/JCI15686.

13. Arnold J, Sangwaiya A, Manglam V, Geoghegan F, Thursz M, Busbridge M. Presence of hepcidin-25 in biological fluids: Bile, ascitic and pleural fluids. World J Gastroenterol 2010; 16(17), 2129-33. doi: 10.3748/wjg.v16.i17.2129.

14. Ganz T, Olbina G, Girelli D, Nemeth E, Westerman M. Immunoassay for human serum hepcidin. Blood 2008; 112(10), 4292-7. doi: 10.1182/blood-2008-02-139915.

15. Oppenheim FG, Xu T, McMillian FM, Levitz SM, Diamond RD, Offner GD, Troxler RF. Histatins, a Novel Family of Histidine-Rich Proteins in Human Parotid Secretion. Isolation, Characterization, Primary Structure, and Fungistatic Effects on Candida Albicans. J Biol Chem 1988; 263(16), 7472-7. PMID: 3286634.

16. Xu T, Levitz SM, Diamond RD, Oppenheim FG. Anti-candidal activity of major human salivary histatins. Infect Immun 1991; 59, 2549-54. doi: 10.1128/iai.59.8.2549-2554.1991.

17. Woong SJ, Edgerton M. Salivary Histatins: Structure, Function, and Mechanisms of Antifungal Activity. Candida and Candidiasis, Second Edition. 2012, 185-94. doi:10.1128/9781555817176.ch13.

18. Khurshid Z, Najeeb S, Mali M, Moin SF, Raza SQ, Zohaib S et al. Histatin peptides: Pharmacological functions and their applications in dentistry. Saudi Pharmaceutical Journal 2017; 25(1), 25-31. doi: 10.1016/j.jsps.2016.04.027.

19. Dong J, Vylkova S, Li XS, Edgerton M. Calcium blocks fungicidal activity of human salivary histatin 5 through disruption of binding with Candida albicans. J Dent Res 2003; 82(9), 748-52. doi: 10.1177/154405910308200917.

20. Kavanagh K, Dowd S. Histatins: antimicrobial peptides with therapeutic potential. J Pharm Pharmacol 2004, 56(3), 285-9. doi: 10.1211/0022357022971.

21. Oudhoff MJ, Bolscher JG, Nazmi K, Kalay H, van ‘t Hof W, Amerongen AV, Veerman EC. Histatins are the major wound-closure stimulating factors in human saliva as identified in a cell culture assay. FASEB Journal 2008; 22(11), 3805-12. doi: 10.1096/fj.08-112003.

22. Kalmodia S, Son KN, Cao D, Lee BS, Surenkhuu B, Shah D et al. Presence of Histatin-1 in Human Tears and Association with Aqueous Deficient Dry Eye Diagnosis: A Preliminary Study. Sci Rep 2019; 9(1), 10304. doi: 10.1038/s41598-019-46623-9.

23. Khan SA, Fidel PL, Jr., Al Thunayyan A, Varlotta S, Meiller TF, Jabra-Rizk MA. Impaired histatin-5 levels and salivary antimicrobial activity against C. albicans in HIV infected individuals. J AIDS Clin Res 2013; 4(193), 1000193. doi: 10.4172/2155-6113.1000193.

24. Jarczak J, Kościuczuk EM, Lisowski P, Strzałkowska N, Jóźwik A, Horbańczuk J et al. Defensins: natural component of human innate immunity. Hum Immunol 2013; 74(9), 1069-79. doi: 10.1016/j.humimm.2013.05.008.

25. Park MS, Kim JI, Lee I, Park S, Bae JY, Park MS. Towards the Application of Human Defensins as Antivirals. Biomol Ther (Seoul) 2018; 26(3), 242-54. doi: 10.4062/biomolther.2017.172.

26. Schneider JJ, Unholzer A, Schaller M, Schafer-Korting M, Korting HC. Human defensins. J Mol Med 2005; 83(8), 587-95. doi: 10.1007/s00109-005-0657-1.

27. Nguyen TX, Cole AM, Lehrer RI. Evolution of primate theta-defensins: a serpentine path to a sweet tooth. Peptides 2003; 24(11), 1647-54. doi: 10.1016/j.peptides.2003.07.023.

28. Suresh A, Verma C. Modelling study of dimerization in mammalian defensins. BMC Bioinformatics 2006; 18(7, Suppl 5), S17. doi: 10.1186/1471-2105-7-S5-S17.

29. Будихина АС, Пинегин БВ. Дефензины – мульти-функциональные катионные пептиды человека. Иммунопатология, аллергология, инфектология 2008; 2, 31-40.

30. Тихомирова ЕА, Слажнева ЕС, Атрушкевич ВГ. β-дефензины и воспалительные заболевания пародонта: систематический обзор. Пародонтология 2020; 25(4), 276-86. doi: 10.33925/1683-37592020-25-4-276-286.

31. Arimura Y, Ashitani J, Yanagi S, Tokojima M, Abe K, Mukae H et al. Elevated serum beta-defensins concentrations in patients with lung cancer. Anticancer Res 2004; 24(6), 4051-7. PMID: 15736451.

32. Kucukkolbashi H, Kucukkolbashi S, Dursun R, Ayyıldız F, Kara H. Determination of defensing HNP-1 in human saliva of patients with oral mucosal diseases. J Immunoassay Immunochem 2011; 32(4), 284-95. doi: 10.1080/15321819.2011.569045.

33. Craddock RM, Huang JT, Jackson E, Harris N, Torrey EF, Herberth M et al. Increased alpha defensins as a blood marker for schizophrenia susceptibility. Mol Cell Proteomics 2008; 7(7), 1204-13. doi: 10.1074/mcp.M700459-MCP200.

34. Gudmundsson GH, Magnusson KP, Chowdhary BP, Johansson M, Andersson L, Boman HG. Structure of the gene for porcine peptide antibiotic PR-39, a cathelin gene family member: comparative mapping of the locus for the human peptide antibiotic FALL-39. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92, 7085-89. doi: 10.1073/pnas.92.15.7085.

35. Bals R, Wang X, Zasloff M, Wilson JM. The peptide antibiotic LL-37/hCAP-18 is expressed in epithelia of the human lung where it has broad antimicrobial activity at the airway surface. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95, 9541-46. doi: 10.1073/pnas.95.16.9541.

36. Zanetti M, Gennaro R, Romeo D. Cathelicidins: a novel protein family with a common proregion an a variable C-terminal antimicrobial domain. FEBS Lett 1995; 374, 1-5. doi: 10.1016/0014-5793(95)01050-o.

37. Zasloff M. Antimicrobial peptides, innate immunity, and the normally sterile urinary tract. J Am Soc Nephrol 2007; 18, 2810-16. doi: 10.1681/ASN.2007050611.

38. Chromek M, Slamova Z, Bergman P, Kovacs L, Podracka L, Ehren I et al. The antimicrobial peptide cathelicidin protects the urinary tract against invasive bacterial infection. Nat Med 2006; 12, 636-41. doi: 10.1038/nm1407.

39. Davidopoulou S, Theodoridis H, Nazer K, Kessopoulou E, Menexes G, Kalfas S. Salivary concentration of the antimicrobial peptide LL-37 in patients with oral lichen planus. J Oral Microbiol 2014; 6, 26156. doi: 10.3402/jom.v6.26156.

40. Frew L, Makieva S, McKinlay AT, McHugh BJ, Doust A, Norman JE et al. Human cathelicidin production by the cervix. PLoS One 2014; 9(8), e103434. doi: 10.1371/journal.pone.0103434.

41. Lande R, Botti E, Jandus C, Dojcinovic D, Fanelli G, Conrad C et al. The antimicrobial peptide LL37 is a T-cell autoantigen in psoriasis. Nat Commun 2014; 5, 5621. doi: 10.1038/ncomms6621.

42. Park JH, Park GT, Cho IH, Sim SM, Yang JM, Lee DY. An antimicrobial protein, lactoferrin exists in the sweat: proteomic analysis of sweat. Exp Dermatol 2011; 20(4), 369-71. doi: 10.1111/j.1600-0625.2010.01218.x.

43. Paulmann M, Arnold T, Linke D, Ozdirekcan S, Kopp A, Gutsmann T et al. Structure-Activity Analysis of the Dermcidin-derived Peptide DCD-1L, an Anionic Antimicrobial Peptide Present in Human Sweat. J Biol Chem 2012; 287(11), 8434-43. doi: 10.1074/jbc.M111.332270.

44. Rieg S, Steffen H, Seeber S, Humeny A, Kalbacher H, Dietz K et al. Deficiency of Dermcidin-Derived Anti-microbial Peptides in Sweat of Patients with Atopic Dermatitis Correlates with an Impaired Innate Defense of Human Skin In Vivo. J Immunol 2005; 174, 8003-10. doi: 10.4049/jimmunol.174.12.8003.

45. Ortega-Martinez I, Gardeazabal J, Erramuzpe A, Sanchez-Diez A, Cortes J, Garcia-Vazquez MD et al. Vitronectin and dermcidin serum levels predict the metastatic progression of AJCC I–II early-stage melanoma. Int J Cancer 2016; 139(7), 1598-607. doi: 10.1002/ijc.30202.

46. Porter D, Weremowicz S, Chin K, Seth P, Keshaviah A, Lahti-Domenici J et al. A neural survival factor is a candidate oncogene in breast cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100, 10931-6. doi: 10.1073/pnas.1932980100.

47. Kitamura K, Kangawa K, Kawamoto M, Ichiki Y, Nakamura S, Matsuo H et al. Adrenomedullin: a novel hypotensive peptide isolated from human pheochromocytoma. Biochem Biophys Res Commun 1993; 192(2), 553-60. doi: 10.1006/bbrc.1993.1451.

48. Hans M, Madaan Hans V. Epithelial antimicrobial peptides: guardian of the oral cavity. Int J Pept 2014; 2014(370297), 1-13. doi:10.1155/2014/370297.

49. He H, Bessho H, Fujisawa Y, Horiuchi K, Tomohiro A, Kita T, Aki Y et al. Effects of a synthetic rat adrenomedullin on regional hemodynamics in rats. Eur J Pharmacol 1995; 273(3), 209-14. doi: 10.1016/00142999(94)00683-x.

50. Kapas S, Pahal K, Cruchley AT, Hagi-Pavli E, Hinson JP. Expression of adrenomedullin and its receptors in human salivary tissue. J Dent Res 2004; 83(4), 333-7. doi: 10.1177/154405910408300412.

51. Tabassum N, Rasool S. Role of adrenomedullin in human body. Int J Curr Res 2011; 3(2), 108-14. ISSN: 0975-833X.

52. Li Y, Jiang C, Wang X, Zhang Y, Shibahara S, Takahashi K. Adrenomedullin is a novel adipokine: adrenomedullin in adipocytes and adipose tissues. Peptides 2007; 28, 1129-43. doi: 10.1016/j.peptides.2007.03.005.

53. Cheung BM, Li CY, Wong LY. Adrenomedullin: its role in the cardiovascular system. Semin Vasc Med 2004; 4(2), 129-34. doi: 10.1055/s-2004-835370

54. Kitamura K, Ichiki Y, Tanaka M, Kawamoto M, Emura J, Sakakibara S et al. Immunoreactive adrenomedullin in human plasma. FEBS Lett 1994; 341(2-3), 288-90. doi: 10.1016/0014-5793(94)80474-5.

55. D’Angelo F, Letizia C, Antolinno L, La Rocca M, Aurello P, Ramacciato G. Adrenomedullin in pancreatic carcinoma: A case-control study of 22 patients. Integrative Cancer Science and Therapeutics (ICST) 2016; 3(2), 390-2. doi: 10.15761/ICST.1000175.

56. Sharifian M, Esmaeli Zand R, Ahmadi M, Ziaee SA, Mohkam M, Dalirani R et al. Urinary Adrenomedullin Level in Children With Acute Pyelonephritis Before and After Treatment. Iran J Kidney Dis 2013; 7(4), 277-81. PMID: 23880804.

57. Suchetha A, Garg A, Lakshmi P, Bhat D, Sapna N, Apoorva SM. Adrenomedullin, periodontitis, diabetes-unraveling the equivocal relationship. A clinico-biochemical cross-sectional study.Contemp Clin Dent 2013; 4(4), 454-9. doi: 10.4103/0976-237X.123040.

58. Madsen P, Rasmussen HH, Leffers H, Honore B, Dejgaard K, Olsen E et al. Molecular cloning, occurrence, and expression of a novel partially secreted protein “psoriasin” that is highly up-regulated in psoriatic skin. J Invest Dermatol 1991; 97(4), 701-12. doi:10.1111/1523-1747.ep12484041.

59. Glaser R, Harder J, Lange H, Bartels J, Christophers E, Schroder J-M. Antimicrobial psoriasin (S100A7) protects human skin from Escherichia coli infection. Nat Immunol 2005; 6(1), 57-64. doi: 10.1038/ni1142.

60. Giusti L, Sernissi F, Donadio E, Ciregia F, Giacomelli C, Giannaccini G et al. Salivary psoriasin (S100A7) correlates with diffusion capacity of carbon monoxide in a large cohort of systemic sclerosis patients. J Transl Med 2016; 14, 262. doi: 10.1186/s12967-016-1023-5.

61. Glaser R, Koten B, Wittersheim M, Harder J. Psoriasin: key molecule of the cutaneous barrier? J Dtsch Dermatol Ges 2011; 9(11), 897-902. doi: 10.1111/j.1610-0387.2011.07683.x.

62. Anderson KS, Wong J, Polyak K, Aronzon D, Enerback C. Detection of psoriasin/S100A7 in the sera of patients with psoriasis. British Journal of Dermatology 2009; 160(2), 325-32. doi: 10.1111/j.13652133.2008.08904.x.

63. Abe T, Kobayashi N, Yoshimura K, Trapnell BC, Kim H, Hubbard RC et al. Expression of the secretory leukoprotease inhibitor gene in epithelial cells. J Clin Invest 1991; 87(6), 2207-15. doi: 10.1172/JCI115255.

64. Nystrom M, Bergenfeldt M, Ljungcrantz I, Lindeheim A, Ohlsson K. Production of secretory leucocyte protease inhibitor (SLPI) in human pancreatic beta-cells. Mediators Inflamm 1999; 8(3), 147-51. doi: 10.1080/09629359990478.

65. Kumar R, Vicari M, Gori I, Achtari C, Fiche M, Surbeck I et al. Compartmentalized secretory leukocyte protease inhibitor expression and hormone responses along the reproductive tract of postmenopausal women. J Reprod Immunol 2011; 92(1-2), 88-96. doi: 10.1016/j.jri.2011.06.103.

66. Doumas S, Kolokotronis A, Stefanopoulos P. Anti-Inflammatory and Antimicrobial Roles of Secretory Leukocyte Protease Inhibitor. Infect Immun 2005; 73(3), 1271-4. doi: 10.1128/IAI.73.3.1271-1274.2005.

67. McNeely TB, Dealy M, Dripps DJ, Orenstein JM, Eisenberg SP, Wahl SM. Secretory leukocyte protease inhibitor: a human saliva protein exhibiting anti-human immunodeficiency virus 1 activity in vitro. J Clin Invest 1995; 96(1), 456-64. doi: 10.1172/JCI118056.

68. Tsukishiro S, Suzumori N, Nishikawa H, Arakawa A, Suzumori K. Use of serum secretory leukocyte protease inhibitor levels in patients to improve specificity of ovarian cancer diagnosis. Gynecol Oncol 2005; 96(2), 516-9. doi: 10.1016/j.ygyno.2004.10.036.

69. Averdunk L, Fitzner C, Levkovich T, Leaf DE, Sobotta M, Vieten J et al. Secretory Leukocyte Protease Inhibitor (SLPI)-A Novel Predictive Biomarker of Acute Kidney Injury after Cardiac Surgery: A Prospective Observational Study. J Clin Med 2019; 8(11), 1931. doi: 10.3390/jcm8111931.

70. Yousif AN, Albright LJ, Evelin TPT. Occurrence of lysozyme in the eggs of coho salmon Oncorhynchus kisutch. Dis Aquat Org 1991; 10, 45-9. doi: 10.3354/dao010045.

71. Lelouard H, Henri S, De Bovis B, Mugnier B, Chollat-Namy A, Malissen B et al. Pathogenic bacteria and dead cells are internalized by a unique subset of Peyer’s patch dendritic cells that express lysozyme. Gastroenterology 2010; 138(1), 173-84. e1-3 (epub ahead of print). doi: 10.1053/j.gastro.2009.09.051.

72. Saito H, Kasajima T, Masuda A, Imai Y, Ishikawa M. Lysozyme localization in human gastric and duodenal epithelium. An immunocytochemical study. Cell Tissue Res 1988; 251(2), 307-13. doi: 10.1007/BF00215838.

73. Harder J, Schroder JM. RNase 7, a novel innate immune defense antimicrobial protein of healthy human skin. J Biol Chem 2002; 277(48), 46779-84. doi: 10.1074/jbc.M207587200.

74. Martin L, Koczera P, Simons N, Zechendorf E, Hoeger J, Marx G et al. The Human Host Defense Ribonucleases 1, 3 and 7 Are Elevated in Patients with Sepsis after Major Surgery-A Pilot Study. Int J Mol Sci 2016; 17(3), 294. doi: 10.3390/ijms17030294.

75. Shamri R, Xenakis JJ, Spencer LA. Eosinophils in innate immunity: An evolving story. Cell Tissue Res 2011; 343(1), 57-83. doi: 10.1007/s00441-010-1049-6.

76. Landre JBP, Hewett PW, Olivot J-M, Friedl P, Ko Y, Sachinidis A et al. Human endothelial cells selectively express large amounts of pancreatic-type ribonuclease (RNase 1). J Cell Biochem 2002; 86(3), 540-52. doi: 10.1002/jcb.10234.

77. Laudien M, Dressel S, Harder J, Glaser R. Differential expression pattern of antimicrobial peptides in nasal mucosa and secretion. Rhinology 2011; 49(1) 107-11. doi: 10.4193/Rhino10.036.

78. Spencer JD, Schwaderer AL, Wang H, Bartz J, Kline J, Eichler T et al. Ribonuclease 7, an antimicrobial peptide upregulated during infection, contributes to microbial defense of the human urinary tract. Kidney Int 2013; 83(4), 615-25. doi: 10.1038/ki.2012.410.

79. Bolignano D,Lacquaniti A,Coppolino G,Campo S,Arena A, Buemi M. Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin reflects the severity of renal impairment in subjects affected by chronic kidney disease. Kidney Blood Press Res 2008; 31(4), 255-8. doi: 10.1159/000143726.

80. Schmidt-Ott KM, Mori K, Li JY, Kalandadze A, Cohen D, Devarajan P et al. Dual Action of Neutrophil Gelatinase–Associated Lipocalin. J Am Soc Nephrol 2007; 18(2), 407-13. doi: 10.1681/ASN.2006080882.

81. Matsa R, Ashley E Sharma V, Walden AP, Keating L. Plasma and urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin in the diagnosis of new onset acute kidney injury in critically ill patients. Critical Care 2014; 18(14), R137. doi: 10.1186/cc13958.

82. Hogendorf P, Durczyński A, Skulimowski A , Kumor A, Poznańska G, Strzelczyk J. Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) concentration in urine is superior to CA19-9 and Ca 125 in differentiation of pancreatic mass: Preliminary report. Cancer Biomark 2016; 16(4), 537-43. doi: 10.3233/CBM-160595.

83. Beghini J, Giraldo PC, Linhares IM, Ledger WJ, Witkin SS. Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Concentration in Vaginal Fluid: Relation to Bacterial Vaginosis and Vulvovaginal Candidiasis. Reprod Sci 2015; 22(8), 964-8. doi: 10.1177/1933719115570914.

84. Cowland JB, Borregaard N. Molecular characterization and pattern of tissue expression of the gene for neutrophil gelatinase-associated lipocalinfrom humans. Genomics 1997; 45(1), 17-23. doi: 10.1006/geno.1997.4896.

85. Almeida RP, Melchior M, Campanelli D, Nathan C, Gabay JE. Complementary DNA sequence of human neutrophil azurocidin, an antibiotic with extensive homology to serine proteases. Biochem Biophys Res Commun 1991; 177(2), 688-95. doi: 10.1016/0006-291x(91)91843-2.

86. Soehnlein O, Lindbom L. Neutrophil-derived azurocidin alarms the immune system. J Leukoc Biol 2009; 85, 344-51. doi: 10.1189/jlb.0808495.

87. Watorek W. Azurocidin – inactive serine proteinase homolog acting as a multifunctional inflammatory mediator. Acta Biochim Pol 2003; 50(3), 743-52. PMID: 14515154.

88. Linder A, Christensson B, Herwald H, Bjorck L, Akesson P. Heparin-binding protein: an early marker of circulatory failure in sepsis. Clin Infect Dis 2009, 49(7), 1044-50. doi: 10.1086/605563.

89. Dhaifalah I, Andrys C, Drahosova M, Musilova I, Adamik Z, Kacerovsky M. Azurocidin levels in maternal serum in the first trimester can predict preterm prelabor rupture of membranes. J Matern Fetal Neonatal Med 2014; 27(5), 511-5. doi: 10.3109/14767058.2013.820698.

90. Choi Y-J, Heo S-H, Lee J-M, Cho J-Y. Identification of azurocidin as a potential periodontitis biomarker by a proteomic analysis of gingival crevicular fluid. Proteome Sci 2011; 9, 42. doi: 10.1186/1477-5956-9-42.

91. Linder A, Akesson P, Brink M, Studahl M, Bjorck L, Christensson B. Heparin-binding protein: a diagnostic marker of acute bacterial meningitis. Crit Care Med 2011; 39(4), 812-7. doi: 10.1097/CCM.0b013e318206c396.

92. Johne B, Fagerhol MK, Lyberg T, Prydz H, Brandtzag P, Naess-Andresen CF et al. Functional and clinical aspects of the myelomonocyte protein calprotectin. Mol Pathol 1997; 50(3), 113-23. doi: 10.1136/mp.50.3.113.

93. Brandtzaeg P, Gabrielsen T, Dale I, Muller F, Steinbakk M, Fagerhol MK. The leucocyte protein L1 (calprotectin): a putative nonspecific defence factor at epithelial surfaces. Adv Exp Med Biol 1995; 371A, 201-6. doi: 10.1007/978-1-4615-1941-6_41.

94. Striz I, Trebichavsky I. Calprotectin – A pleiotropic molecule in acute and chronic inflammation. Physiol Res 2004; 53, 245-53. PMID: 15209531.

95. Aomatsu T, Yoden A, Matsumoto K, Kimura E, Inoue K, Andoh A, Tamai H. Fecal calprotectin is a useful marker for disease activity in pediatric patients with inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 2011; 56(8), 2372-7. doi: 10.1007/s10620-011-1633-y.

96. Heller F, Frischmann S, Grunbaum M, Zidek W, Westhoff TH. Urinary calprotectin and the distinction between prerenal and intrinsic acute kidney injury. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6, 2347-55. doi: 10.2215/CJN.02490311.

97. Elsbach P, Weiss J. Role of the bactericidal/permeability-increasing protein in host defence. Curr Opin Immunol 1998; 10, 45-9. doi: 10.1016/s0952-7915(98)80030-7.

98. Levy O, Sisson R, Kenyon J, Eichenwald E, Macone AB, Goldmann D. Enhancement of neonatal innate defense: effects of adding an N-terminal recombinant fragment of bactericidal / permeability-increasing protein (rBPI21) on growth and TNF-inducing activity of Gram-negative bacteria tested in neonatal cord blood ex vivo. Infect Immun 2000; 68(9), 5120-5. doi: 10.1128/iai.68.9.5120-5125.2000.

99. Gazzano-Santoro H, Parent JB, Grinna L, Horwitz A, Parsons T, Theofan G et al. High-affinity binding of the bactericidal/permeability-increasing protein and a recombinant aminoterminal fragment to the lipid A region of lipopolysaccharide. Infect Immun 1992; 60, 4754-61. doi: 10.1128/iai.60.11.4754-4761.1992.

100. Canny G, Levy O, Furuta GT, Narravula-Alipati S, Sisson RB, Serhan CN, Colgan SP. Lipid mediator-induced expression of bactericidal/permeability-increasing protein (BPI) in human mucosal epithelia. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99(6), 3902-7. doi: 10.1073/pnas.052533799.

101. Weinrauch Y, Foreman A, Shu C, Zarember K, Levy O, Elsbach P et al. Extracellular accumulation of potently microbicidal bactericidal / permeability-increasing protein and p15s in an evolving sterile rabbit peritoneal inflammatory exudate. J Clin Invest 1995; 95, 1916-24. doi: 10.1172/JCI117873.

102. Anderson B, Baker H, Dodson E. Structure of human lactoferrin at 3.2 angstrom resolution. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84, 1769-73. doi: 10.1073/pnas.84.7.1769.

103. Berlutti F, Pilloni A, Pietropaoli M, Polimeni A, Valenti P. Lacroferrin and oral diseases: current status and perspective in periodontitis. Ann Stomatol (Roma) 2011; 2(3-4), 10-8. PMID: 22545184.

104. Jurado RL. Iron, infections, and anemia of inflammation. Clin Infect Dis 1997; 25, 888-95. doi: 10.1086/515549.

105. Chapple DS, Mason DJ, Joannou CL, Odell EW, Gant V, Evans RW. Structure-function relationship of antibacterial synthetic peptides homologous to a helical surface region on human lactoferrin against Escherichia coli serotype O111. Infect Immun 1998; 66(6), 2434-40. doi: 10.1128/IAI.66.6.2434-2440.

106. Harmsen MC, Swart PJ, de Bethune MP, Pauwels R, De Clercq E, The TH et al. Antiviral effects of plasma and milk proteins: lactoferrin shows potent activity against both human immunodeficiency virus and human cytomegalovirus replication in vitro. J Infect Dis 1995; 172(2), 380-8. doi: 10.1093/infdis/172.2.380.

107. Valenti P, Antonini G. Lactoferrin: an important host defence against microbial and viral attack. Cell Mol Life Sci 2005; 62, 2576-87. doi: 10.1007/s00018-005-5372-0.

108. Wolff F, Deleers M, Melot C, Gulbis B, Cotton F. Hepcidin-25: Measurement by LC–MS/MS in serum and urine, reference ranges and urinary fractional excretion. Clin Chim Acta 2013; 423, 99-104. doi: 10.1016/j.cca.2013.04.021.

109. Perez V, Lopez D, Boixadera E, Ibernon M, Espina A, Bonet J et al. Comparative differential proteomic analysis of minimal change disease and focal segmental glomerulosclerosis. BMC Nephrol 2017; 18(1), 49. doi: 10.1186/s12882-017-0452-6.

110. Tsai H, Bobek LA. Human salivary histatins; promising anti-fungial therapeutic agents. Crit Rev Oral Biol Med 1998; 9(4), 480-97. doi: 10.1177/10454411980090040601.

111. Campese M, Sun X, Bosch JA, Oppenheim FG, Helmerhorst EJ. Concentration and Fate of Histatins and Acidic Proline-rich Proteins in the Oral Environment. Arch Oral Biol 2009; 54(4), 345-53. doi: 10.1016/j.archoralbio.2008.11.010.

112. Sakurada K, Akutsu T, Watanabe K, Fujinami Y, Yoshino M. Expression of statherin mRNA and protein in nasal and vaginal secretions. Leg Med 2011; 13(6), 309-13. doi: 10.1016/j.legalmed.2011.07.002.

113. Valore EV, Park CH, Quayle AJ, Wiles KR, McCray PB Jr., Ganz T. Human beta-Defensin-1: An Antimicrobial Peptide of Urogenital Tissues. J Clin Invest 1998; 101(8), 1633-42. doi: 10.1172/JCI1861.

114. Valore EV, Park CH, Igreti SL, Ganz T. Antimicrobial components of vaginal fluid. J Obstet Gynecol 2002; 187(3), 561-8. doi: 10.1172/JCI1861.

115. Bhan I, Camargo CA Jr., Wenger J, Ricciardi C, Ye J, Borregaard N, Thadhani R. Circulating levels of 25-hydroxyvitamin D and human cathelicidin in healthy adults. J Allergy Clin Immunol 2011; 127(5), 1302-04. doi: 10.1016/j.jaci.2010.12.1097.

116. Jeng L, Yamshchikov AV, Judd SE, Blumberg HM, Martin GS, Ziegler TR et al. Alterations in vitamin D status and anti-microbial peptide levels in patients in the intensive care unit with sepsis. J Transl Med 2009; 7, 28. doi: 10.1186/1479-5876-7-28.

117. Murakami M, Ohtake T, Dorschner RA, Gallo RL, Schittek B, Garbe C. Cathelicidin Anti-Microbial Peptide Expression in Sweat, an Innate Defense System for the Skin. J Invest Dermatol 2002; 119(5), 1090-95. doi: 10.1046/j.1523-1747.2002.19507.x.

118. Malm J, Sorensen O, Persson T, Frohm-Nilsson M, Johansson B, Bjartell A et al. The human cationic antimicrobial protein (hCAP-18) is expressed in the epithelium of human epididymis, is present in seminal plasma at high concentrations, and is attached to spermatozoa. Infect Immun 2002; 68(7), 4297-302. doi: 10.1128/IAI.68.7.4297-4302.2000.

119. Schittek B. The Multiple Facets of Dermcidin in Cell Survival and Host Defense. J Innate Immun 2012; 4(4), 349-60. doi: 10.1159/000336844.

120. Mildner M, Stichenwirth M,Abtin A, Eckhart L, Sam C, Glaser R et al. Psoriasin (S100A7) is a major Escherichia coli-cidal factor of the female genital tract. Mucosal Immunol 2010; 3(6), 602-9. doi: 10.1038/mi.2010.37.

121. Glaser R, Meyer-Hoffert U, Harder J, Cordes J, Wittersheim M, Kobliakova J et al. The Antimicrobial Protein Psoriasin (S100A7) Is Upregulated in Atopic Dermatitis and after Experimental Skin Barrier Disruption. J Invest Dermatol 2009; 129(3), 641-9. doi: 10.1038/jid.2008.268.

122. Tsukishiro S, Suzumori N, Nishikawa H, Arakawa A, Suzumori K. Use of serum secretory leukocyte protease inhibitor levels in patients to improve specificity of ovarian cancer diagnosis. Gynecol Oncol 2005; 96(2), 516-9. doi: 10.1016/j.ygyno.2004.10.036.

123. Wahl SM, McNeely TB, Janoff EN, Shugars D, Worley P, Tucker C et al. Secretory leukocyte protease inhibitor (SLPI) in mucosal fluids inhibits HIV-I. Oral Dis 1997; 3(Suppl. 1), S64-S69. doi: 10.1111/j.1601-0825.1997.tb00377.x.

124. Rahman S, Campbell CMP, Torres BN, O’Keefe MT, Ingles DJ, Villa LL et al. Distribution and factors associated with salivary secretory leukocyte protease inhibitor (SLPI) concentrations. Oral Dis 2016; 22(8), 781-90. doi: 10.1111/odi.12550.

125. Valore EV, Wiley DJ, Ganz T. Reversible deficiency of antimicrobial polypeptides in bacterial vaginosis. Infect Immun 2006; 74(10), 5693-702. doi: 10.1128/IAI.00524-06.

126. Johansson BG, Malmquist J. Quantitative immunochemical determination of lysoqyme (muramidase) in serum and urine. Scand J Clin Lab Invest 1971; 27(3), 255-61. doi: 10.3109/00365517109080216.

127. Sahin O, Ziaei A, Karaismailoglu E, Taheri N. The serum angiotensin converting enzyme and lysozyme levels in patients with ocular involvement of autoimmune and infectious diseases. BMC Ophthalmol 2016; 16, 19. doi: 10.1186/s12886-016-0194-4.

128. Jenzano JW, Hogan SL, Lundblad RL. Factors Influencing Measurement of Human Salivary Lysozyme in Lysoplate and Turbidimetric Assays. J clin microbiol 1986; 24(6), 963-7. PMID: 3782460.

129. Kmiliauskisa MA, Palmeiraa P, Arslaniana C, Pontesa GN, Costa-Carvalhob BT, Jacobc CM, Carneiro-Sampaioa MMS. Salivary lysozyme levels in patients with primary immunodeficiencies. Allergologia et Immunopathologia 2005; 33(2), 65-8. doi: 10.1157/13072915.

130. Papini M, Simonetti S, Franceschini S, Binazzi M. Serum and skin lysozyme activity in several skin disorders. Arch Dermatol Res 1983; 275(1), 67-8. doi: 10.1007/BF00516559.

131. Каримова ШФ, Юлдашев НМ, Исмаилова ГО, Нишантаев МК. Биохимия молока. Успехи современного естествознания 2015; 9(3), 422-8. URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=35604 (дата обращения: 13.01.2022).

132. Sen DK, Sarin GS. Biological variations of lysozyme concentration in the tear fluids of healthy persons. Br J Ophthalmol 1986; 70(4), 246-8. doi: 10.1136/bjo.70.4.246.

133. Spencer JD,Schwaderer AL,Dirosario JD,McHugh KM, McGillivary G, Justice SS et al. Ribonuclease 7 is a potent antimicrobial peptide within the human urinary tract. Kidney Int 2011; 80(2), 174-80. doi: 10.1038/ki.2011.109.

134. Koczera P, Martin L, Marx G, Schuerholz1 T. The Ribonuclease A Superfamily in Humans: Canonical RNases as the Buttress of Innate Immunity. Int J Mol Sci 2016; 17(8), 1278. doi: 10.3390/ijms17081278.

135. Tamimi A, Kord E, Rappaport YH, Cooper A, Abu Hamad R, Efrati S et al. Salivary Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Sampling Feasibility in Acute Renal Colic. J Endourol 2018; 32(6), 566-71. doi: 10.1089/end.2017.0864.

136. Kjolvmark C, Pahlman LI, Akesson P, Linder A. Heparin-binding protein: a diagnostic biomarker of urinary tract infection in adults. Open Forum Infectious Diseases 2014; 1(1), ofu004. doi: 10.1093/ofid/ofu004.

137. Burian M, Velic A, Matic K, Gunther S, Kraft B, Gonser L et al. Quantitative Proteomics of the Human Skin Secretome Reveal a Reduction in Immune Defense Mediators in Ectodermal Dysplasia Patients. J Invest Dermatol 2015; 135(3), 759-67. doi: 10.1038/jid.2014.462.

138. Nanees A, Marcel W, Al Swaff R, Sherin H. Serum calprotectin level for diagnosis and detection of disease activity in rheumatoid arthritis. International Journal of Immunology 2014; 2(1), 6-10. doi: 10.11648/j.iji.20140201.12.

139. Meuwis MA, Vernier-Massouille G, Grimaud JC, Bouhnik Y, Laharie D, Piver E et al. Serum calprotectin as a biomarker for Crohn’s. J Crohns Colitis 2013; 7(12), e678-83. doi: 10.1016/j.crohns.2013.06.008.

140. Ebbing J, Mathia S, Seibert FS, Pagonas N, Bauer F, Erber B et al. Urinary calprotectin: a new diagnostic marker in urothelial carcinoma of the bladder. J Urol 2014; 32(6), 1485-92. doi: 10.1007/s00345-013-1227-8.

141. Jonsson R, Cuida M, Brun J, Tynning TR. Calprotectin levels in oral fluids: the importance of collection. Wiley Online Libruary 1995; 103(1), 8-10. doi: 10.1111/j.1600-0722.1995.tb00003.x.

142. Panov VE, Krasteva A, Krasteva AZ, Ivanova A, Panov A, Krastev Z. Azithromycin decrease saliva calprotectin in patients with periodontal diseases. J of IMAB 2014; 20(1), 464-8. doi: 10.5272/jimab.2014201.464.

143. Zhou M, Meng HX, Zhao YB, Chen ZB. Changes of Four Proinflammatory Proteins in Whole Saliva during Experimental Gingivitis. Chin J Dent Res 2012; 15(2), 121-7. PMID: 23509833.

144. Sweet SP, Denbury AN, Challacombe SJ. Salivary calprotectin levels are raised in patients with oral candidiasis or Sjögren’s syndrome but decreased by HIV infection. Oral Microbiol Immunol 2001; 16(2), 119-23. doi: 10.1034/j.1399-302x.2001.016002119.x.

145. Damms A, Bischoff SC. Validation and clinical significance of a new calprotectin rapid test for the diagnosis of gastrointestinal diseases. Int J Colorectal Dis 2008; 23(10), 985-92. doi: 10.1007/s00384-008-0506-0.

146. White ML, Ma JK, Birr CA, Trown PW, Carroll SF. Measurement of bactericidal/permeability-increasing protein in human body fluids by sandwich ELISA. J Immunol Methods 1994; 167(1-2), 227-35. doi: 10.1016/0022-1759(94)90091-4.

147. Bartunkova J, Sediva A, Skalicka A, Tomasova H, Bartosova J, Vavrova V. The levels of bactericidal/permeability increasing protein (BPI) in body fluids. J Allergy Clin Immunol 2004; 113(2), 132. doi: 10.1016/j.jaci.2003.12.468.

148. van den Broek I, Sparidans RW, Engwegen JY, Cats A, Depla AC, Schellens JH, Beijnen JH. Evaluation of human neutrophil peptide-1, -2 and -3 as serum markers for colorectal cancer. Cancer Biomark 2010; 7(2), 109-15. doi: 10.3233/CBM-2010-0153.