The placenta and neurodevelopment: sex differences in prenatal vulnerability Translated title: La placenta y el neurodesarrollo: diferencias por sexo en la vulnerabilidad prenatal Translated title: Placenta et neurodéveloppement : les différences selon le sexe dans la vulnérabilité prénatale

Abstract

Prenatal insults, such as maternal stress, are associated with an increased neurodevelopmental disease risk and impact males significantly more than females, including increased rates of autism, mental retardation, stuttering, dyslexia, and attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Sex differences in the placenta, which begin with sex chromosomes, are likely to produce sex-specific transplacental signals to the developing brain. Our studies and others have identified X-linked genes that are expressed at higher levels in the female placenta. Through a genome-wide screen after maternal stress in mice, we identified the X-linked gene O-linked N-acetylglucosamine transferase (OGT) and demonstrated its causality in neurodevelopmental programming producing a male-specific stress phenotype. Elucidating the sex-specific molecular mechanisms involved in transplacental signals that impact brain development is key to understanding the sex bias in neurodevelopmental disorders and is expected to yield novel insight into disease risk and resilience.

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Las agresiones prenatales, como el estrés materno, están asociadas con un aumento del riesgo de enfermedades del neurodesarrollo y el impacto en los hombres es significativamente mayor que en las mujeres, incluyendo el aumento de las frecuencias de autismo, retardo mental, tartamudez, dislexia y trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Las diferencias por sexo en la placenta, que parten ya con los cromosomas sexuales, es probable que produzcan señales transplacentarias sexo-específicas para el cerebro en desarrollo. Los estudios nuestros y los de otros han identificado genes ligados al cromosoma X que tienen una mayor expresión en la placenta de las hembras. Mediante una evaluación en ratones del genoma completo después de estrés materno, identificamos el gen de la transferasa N-acetilglucosamina O unida (OGT), ligado al cromosoma X y demostramos su causalidad en la programación del neurodesarrollo que da origen a un fenotipo de estrés específico en los machos. La clarificación de los mecanismos moleculares sexo-específicos involucrados en las señales transplacentarias que afectan el desarrollo cerebral es clave para comprender el sesgo del sexo en los trastornos del neurodesarrollo y se espera que conduzcan a una nueva visión acerca de los riesgos y de la resiliencia en las enfermedades.

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Les atteintes prénatales, comme le stress maternel, sont associées à un risque accru de maladies neurodéveloppementales et affectent significativement davantage les garçons que les filles, avec une augmentation des taux d'autisme, de retard mental, de bégaiement, de dyslexie et de troubles du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH). Les différences de sexe au niveau du placenta, qui commencent avec les chromosomes sexuels, semblent transmettre des signaux transplacentaires spécifiques du sexe au cerveau en développement. Nos études, et d'autres, ont identifié des gènes liés à l'X, exprimés à des niveaux plus élevés dans le placenta des filles. Après un stress maternel chez les souris, nous avons identifié, grâce à une analyse systématique du génome, le gène de la N-acétylglucosamine transférase (OGT), qui est lié à l'X, et démontré sa causalité dans la programmation neurodéveloppementale produisant un phénotype de stress spécifique chez l'homme. L'élucidation des mécanismes moléculaires spécifiques du sexe impliqués dans les signaux transplacentaires qui impactent le développement cérébral est la clé de la compréhension du biais lié au sexe dans les troubles neurodéveloppementaux et améliorera notre connaissance des risques et de la résilience des maladies.