Alcoholism: the dissection for endophenotypes Translated title: Alcoholismo: la disección mediante endofenotipos Translated title: Alcoolisme : le découpage des endophénotypes

Abstract

Alcohol dependence (alcoholism) is a complex disorder attributed to the interaction of genetic and environmental factors that form a collage of “disease” predisposition, which is not identical for every alcohol-dependent individual. There is considerable evidence to demonstrate that genetic predisposition accounts for roughly half the risk in the development of alcohol dependence. Both family and population studies have identified a number of genomic regions with suggestive links to alcoholism, yet there have been relatively few definitive findings with regard to genetic determinants of alcoholism. This ambiguity can be attributed to a multitude of complications of studying complex mental disorders, such as clinical heterogeneity, polygenic determinants, reduced penetrance, and epistatic effects. Complex mental disorders are clinical manifestations described by combinations of various signs and symptoms. One approach to overcoming the ambiguity in studying the association between genetic risk factors and disease is to dissect the complex, heterogeneous disorder by using intermediate phenotypes - or endophenotypes - to generate more homogeneous diagnostic groupings than an all-encompassing definition, such as the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) - derived term “alcohol dependence” or the commonly used term “alcoholism, ” The advantage of using endophenotypes is that the number of influential factors that contribute to these characteristics should be fewer and more easily identified than the number of factors affecting the heterogeneous entity of alcohol dependence (alcoholism). A variety of alcohol-related characteristics have been investigated in epidemiological, clinical, and basic research as potential endophenotypes of alcohol dependence. These include phenotypes related to alcohol metabolism, physiological and endocrine measures, neural imaging, electrophysiology, personality, drinking behavior, and responses to alcohol and alcohol-derived cues. This review summarizes the current literature, focused on human data, of promising endophenotypes for dissecting alcoholism.

Translated abstract

La dependencia de alcohol (alcoholismo) es un trastorno complejo que se atribuye a la interacción de factores genéticos y ambientales que forman un collage para la predisposición a la “ enfermedad, ” lo que no es idéntico para cada individuo dependiente de alcohol. Existe una considerable evidencia que demuestra que la predisposición genética da cuenta aproximadamente de la mitad del riesgo para el desarrollo de la dependencia de alcohol. Tanto los estudios en familias como en población han identificado un número de regiones del genoma que sugieren asociaciones con el alcoholismo, pero han sido relativamente pocos los hallazgos definitivos en relación con determinantes genéticos del alcoholismo. Esta ambigüedad puede atribuirse a diversas complicaciones del estudio de los trastornos mentales complejos, tales como la heterogeneidad clínica, los determinantes poligénicos, la reducción de la penetración y los efectos epistáticos. Los trastornos mentales complejos son manifestaciones clínicas descritas por combinaciones de varios signos y síntomas. Una aproximación para superar la ambigüedad en el estudio de la asociación entre los factores de riesgo genético y la enfermedad es disecar el trastorno heterogéneo y complejo mediante el empleo de fenotipos intermediarios - o endofenotipos - para generar agrupaciones diagnósticas más homogéneas que la definición ampliamente abarcadora del término “ dependencia de alcohol ” derivada del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, en su cuarta edición (DSM IV) o del término “ alcoholismo ” utilizado comúnmente. La ventaja de utilizar endofenotipos es que el número de factores que pueden ser determinantes en la contribución a estas características debe ser menor y de más fácil identificación que el número de factores que afectan la heterogénea entidad de la dependencia de alcohol (alcoholismo). A través de estudios epidemiológicos, clínicos y básicos se ha investigado una variedad de características relacionadas con el alcohol como potenciales endofenotipos de la dependencia de alcohol. Estos incluyen fenotipos relacionados con el metabolismo del alcohol, mediciones fisiológicas y endocrinas, neuroimágenes, electrofisiología, personalidad, conducta para beber y respuestas para señales para el alcohol y derivadas del alcohol. Esta revisión, focalizada en resultados en seres humanos, resume la literatura actual de prometedores endofenotipos que permitan hacer una disección del alcoholismo.

Translated abstract

La dépendance alcoolique (alcoolisme) est un trouble complexe attribué à l'interaction de facteurs génétiques et environnementaux qui forment un ensemble de prédispositions à la « maladie » différentes pour chaque individu alcoolodépendant. Il existe des arguments solides pour démontrer que les prédispositions génétiques participent pour à peu près la moitié du risque dans le développement de la dépendance alcoolique. Des études de population et familiales ont identifié un certain nombre de régions du génome présentant des liens évocateurs avec l'alcoolisme ; il y a eu jusqu'à maintenant relativement peu de résultats définitifs en ce qui concerne les déterminants génétiques de l'alcoolisme. Cette ambiguïté peut être attribuée à une multitude de complications dans l'étude des troubles mentaux complexes, tels que l'hétérogénéité clinique, les déterminants polygéniques, la pénétrance réduite et les effets épistatiques. Les troubles mentaux complexes se manifestent cliniquement par des associations de signes et symptômes variés. Découper ces troubles complexes, hétérogènes en utilisant des phénotypes intermédiaires - ou endophénotypes - pour former des groupes de diagnostic plus homogènes qu'une définition globale, telle que celle de « dépendance alcoolique » ou celle courante d'« alcoolisme » du DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) peut permettre de surmonter l'ambiguïté qui existe dans l'étude de l'association des facteurs de risque génétiques et la maladie. L'avantage des endophénotypes est que le nombre de facteurs influents qui les caractérisent devrait être moins important et plus facilement identifiable que le nombre des facteurs affectant l'entité hétérogène de la dépendance alcoolique (alcoolisme). Nous avons recherché de multiples caractéristiques liées à l'alcool aux niveaux standard, clinique et épidémiologique, comme endophénotypes potentiels de la dépendance alcoolique. Ceux-ci comprennent des phénotypes liés au métabolisme de l'alcool, à des mesures endocrines et physiologiques, à l'imagerie nerveuse, à l'électrophysiologie, à la personnalité, aux comportements vis-à-vis de la boisson et aux réponses aux signaux alcooliques et dérivés de l'alcool. Cet article résume la littérature actuelle, mise au point sur des données humaines, concernant des endophénotypes prometteurs dans l'analyse fine du phénomène de l'alcoolisme.