Современные подходы к лечению рака онколитическими вирусами Translated title: Modern approaches to treating cancer with oncolytic viruses

Abstract

По данным Всемирной организации здравоохранения онкологические заболевания занимают второе место по смертности в мире. Это обстоятельство является мощным стимулом для разработки новых эффективных средств лечения рака. Препараты на основе онколитических вирусов, способных избирательно уничтожать раковые клетки, являются одним из современных подходов к лечению рака. Достоинством данного метода лечения онкологических заболеваний является возможность избирательного лизиса опухолевых клеток с помощью вирусов и, как следствие, усиление противоопухолевого иммунного ответа организма, приводящего к уничтожению первичной опухоли и ее метастазов. В последнее десятилетие очевиден заметный прогресс в развитии данного метода. В настоящем обзоре мы проанализировали литературные данные по семействам вирусов, обладающих онколитическими свойствами против злокачественных новообразований различной локализации, в отношении которых был продемонстрирован положительный терапевтический эффект. Мы также рассмотрели главные механизмы онколитического действия вирусов и оценили преимущества использования вирусов перед другими методами терапии рака и перспективы их применения в клинической практике.

Translated abstract

According to the World Health Organization, cancer is the second leading cause of death in the world. This serves as a powerful incentive to search for new effective cancer treatments. Development of new oncolytic viruses capable of selectively destroying cancer cells is one of the modern approaches to cancer treatment. The advantage of this method – the selective lysis of tumor cells with the help of viruses – leads to an increase in the antitumor immune response of the body, that in turn promotes the destruction of the primary tumor and its metastases. Significant progress in development of this method has been achieved in the last decade. In this review we analyze the literature data on families of oncolytic viruses that have demonstrated a positive therapeutic effect against malignant neoplasms in various localizations. We discuss the main mechanisms of the oncolytic action of viruses and assess their advantages over other methods of cancer therapy as well as the prospects for their use in clinical practice.

Main article text

ВВЕДЕНИЕ

Онкологические заболевания – вторая по значимости причина смерти во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2020 году в мире было зарегистрировано 9.9 миллиона смертных случаев от рака [1]. В России, согласно данным Государственного ракового регистра, в том же году выявлено 556036 случаев онкологических заболеваний. Ведущими локализациями в общей структуре онкологической заболеваемости в России являются молочная железа (11.8%), кожа (10.9%), трахея, бронхи, легкое (9.8%), ободочная кишка (7.2%), предстательная железа (7.9%), желудок (5.8%), прямая кишка, ректосигмоидное соединение (5.1%), лимфатическая и кроветворная система (5%), тело матки (4.3%), почка (3.8%), поджелудочная железа (3.4%), шейка матки (2.8%), мочевой пузырь (2.8%), яичник (2.4%) [2].

До последнего времени основными методами лечения рака являются химиотерапия и лучевая терапия, имеющие серьезные побочные явления. Лекарственная терапия рака менее болезненна и во многих случаях может быть более предпочтительным эффективным лечением. Однако многие опухоли устойчивы к стандартным методам лечения, и со временем возникает рецидив заболевания. Одним из новых подходов в лечении рака служит онколитическая ви-ротерапия, которая активно развивается в последнее десятилетие. Наиболее сложной проблемой в онколитической виротерапии является выбор вируса, который сможет заразить опухоль, разрушить ее и вызвать иммунный ответ к опухолевым клеткам. Противоопухолевая эффективность в эксперименте на животных была показана для вирусов многих семейств, что позволило инициировать клинические испытания для лечения разных форм рака.

Онколитическая виротерапия имеет давнюю историю. Еще в 1904 г. George Dock описал клинический случай с резким снижением числа лейкоцитов у больного лейкозом после перенесенного гриппа [3]. В том же году итальянский врач Nicola De Pace описал случай исчезновения раковой опухоли шейки матки у пациентки после введения живой вакцины против бешенства в связи с укусом собаки. Аналогично, после введения вакцины против бешенства, содержащей ослабленный вирус, у нескольких пациенток с таким же диагнозом опухоли уменьшились в размерах, од-нако позже у всех болезнь рецидивировала и привела к летальному исходу [4]. В 1940 г. Pack провел первые клинические испытания, применив вакцину против бешенства для лечения меланомы, что вызвало частичную ремиссию заболевания [5]. В 60-х годах исследование Lindenmann и Klein показало, что иммунизация мышей гомогенатом опухолевых клеток, инфицированных вирусом гриппа, приводит к появлению гуморального иммунного ответа против антигенов, ассоциированных с опухолевыми клетками [6, 7].

Онколитическими вирусами могут быть непатогенные или слабопатогенные для человека вирусные штаммы дикого типа и естественно ослабленные штаммы, используемые без генетических модификаций (например, реовирус) [8]. Кроме того, создаются генетически модифицированные вирусы с изменениями в геноме, приводящими к снижению вирусной патогенности и повышению терапевтического эффекта [9, 10]. Развитие рекомбинантных ДНК-технологий открыло новые возможности и позволило получить большой спектр химерных (рекомбинантных) вирусов с модификациями, направленными на уничтожение раковых клеток. Первое исследование с применением генетически модифицированного вируса простого герпеса 1-го типа (herpes simplex virus 1, HSV1, dlsptk) со сниженной нейровирулентностью за счет удаления гена γ34.5, кодирующего тимидинкиназу (thymidine kinase, HSV-TK), было опубликовано в 1991 г [11]. Такая модификация вирусного генома приводила к сниженной репродукции вируса в нормальных клетках при полноценной репродукции в опухолевых клетках, содержащих повышенную концентрацию TK [12]. Зависимость дефектного по ТК вируса от уровня содержания этого фермента в клетке давала возможность использовать модифицированный вирус для лечения глиомы у мышей, которое приводило к регрессу опухоли.

На сегодняшний день описано 9 семейств вирусов, обладающих онколитическим потенциалом, а именно: Rhabdoviridae, Poxviridae, Herpesviridae, Reoviridae, Adenoviridae, Paramyxoviridae, Picornaviridae, Togaviridae, Parvoviridae. Представители этих семейств показали положительный терапевтический эффект в отношении многих злокачественных новообразований разного генеза и различной локализации в макроорганизме (данные суммированы в Таблице 1). Кроме того, появилось несколько зарегистрированных препаратов, например, адаптированный к меланоме генетически модифицированный энтеровирус ECHO-7 (Латвия) с онколитическими и иммуномодулирующими свойствами, названный «Ригвир» (RIGVIR) [13]. В 2003 году Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Китая (China Food and Drug Administration, CFDA) был одобрен препарат Gendicine на основе аденовирусного вектора с делецией E1 для лечения злокачественных опухолей головы и шеи. Однако дефектный по репликации онколитический препарат обладал низкой трансфицирующей активностью для раковых клеток. Тем не менее, Gendicine – коммерчески доступное виротерапевтическое лекарственное средство, которое находит клиническое применение. Препарат продолжают исследовать для лечения рака легких, печени, гинекологических злокачественных новообразований и сарком мягких тканей [14]. В 2005 году в Китае зарегистрирован препарат на основе генетически модифицированного аденовируса Н101, получивший название Онкорин (Oncorine), для лечения злокачественных опухолей головы и шеи, происходящих из клеток плоского эпителия [15]. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA) и Европейское агентство лекарственных средств (European Medical Agency, ЕМА) одобрили противоопухолевый препарат Talimogene laherparepvec (T-VEC) на основе HSV1 для лечения неоперабельных кожных, подкожных и узловых поражений у пациентов с рецидивом меланомы после хирургического удаления первичной опухоли [16, 17]. Данный вирус модифицирован для селективного роста в опухолевых клетках и экспрессии гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF), обладающего иммуностимулирующей активностью.

Таблица 1.

Злокачественные новообразования как мишень для онколитических вирусов

Семейство	Вирусный онколитик		Опухолевая специфичность	Ссылки
	Штамм	Дизайн
Adenoviridae	ONYX-015	Тип 2/5, делеция 827 пар нуклеотидов в гене Е1В, нарушающая экспрессию белка Е1В 55К	Рецидивирующая плоскоклеточная карцинома головы и шеи (Ф2)1 Аденокарцинома поджелудочной железы (Ф1) Метастатические солидные опухоли (Ф1) Рак молочной железы Колоректальная аденокарцинома Гепатоцеллюлярная карцинома Меланома Рак предстательной железы (Ф2)	[98] [99] [100] [101] [102] [103] [104] [58]
	Oncorine (H101)	E1B делеция, Е3 частичная делеция	Плоскоклеточная карцинома головы и шеи (Ф3)	[105]
	DNX-2401	Делеция 24 пар нуклеотидов в E1A, вставка RGD-4C	Глиома (Ф1) Глиобластома (Ф1)	[106]
	VCN-01	Вставка RGDK, гиалуронидазы PH 20	Поджелудочная внутрипротоковая аденокарцинома Меланома	[107]
	ONCOS-102	Делеция 24 пар нуклеотидов в E1A, вставка RGD, GM-CSF, замена домена Ad5 на Ad3	Солидные опухоли (Ф1) Мезотелиома Рак яичников	[108] [109] [110]
	ICOVIR-7, ICOVIR-5	Делеция 24 пар нуклеотидов в E1A, Вставка RGD-4C, модификация E2F промотора Делеция 24 пар нуклеотидов в E1A, Вставка RGD, модификация E2F промотора	Солидные опухоли Меланома (Ф1)	[111] [112]
	CG0070	Модификация промотора E2F-1; вставка GM-CSF	Рак мочевого пузыря (Ф1, Ф2)	[113]
Herpesviridae	Talimogene laherparepvec (T-VEС)	ICP34.5, ICP47 делеция, GM-CSF вставка	Меланома, в том числе меланома с мутацией в гене BRAF (лицензирован FDA, EMA) Нейроэндокринные опухоли Рак молочной железы (Ф1) Плоскоклеточный рак головы и шеи	[114, 115] [116] [117] [118]
	HF-10	Отсутствие экспрессии UL43, UL49.5, UL55, UL56 и LAT, гиперэкспрессия UL53, UL54	Плоскоклеточный рак головы и шеи (Ф1, Ф2) Рак поджелудочной железы (Ф1)	[119] [120] [183]
	G207	ICP34.5 делеция, замена ICP6 на LacZ	Глиома (Ф1)	[121]
	SEPREHVIR (HSV1716)	ICP34.5 делеция	Солидные опухоли (Ф1) Нейробластома	[122] [123]
	М032	Экспрессия IL12	Глиома (Ф1)	[156]
	G47∆	ICP34.5, ICP47делеция, замена ICP6 на LacZ	Рак простаты	[124]
Paramyxoviridae	MV-CEA	CEA вставка	Рак яичников (Ф1) Рак молочной железы Колоректальный рак Рак простаты Гепатоцеллюлярная карцинома Мезотелиома Миелома Глиома	[125] [126] [126] [127] [128] [129] [130] [131]
	MV-NIS	NIS вставка	Глиома	[131]
	NDV V4UPM, MTH-68/H	Вакцинный штамм NDV для домашней птицы	Глиома	[132]
Picornaviridae	PVS-RIPO	Вакцинный штамм полиовируса типа 1, вставка HRV2 IRIS	Глиома	[133]
	SVV-001	Seneca Valley вирус, изолят 001	Глиома Нейроэндокринные опухоли (ретинобластома) Мелкоклеточный рак легкого	[134] [135] [135]
Poxviridae	Pexastimogene devacirepvec (Pexa Vec/JX-594)	J2R ген замещен на hGM-CSF и lacZ	Колоректальный рак (Ф1) Гепатоцеллюлярная аденокарцинома (Ф1) Нейробластома (Ф1) Солидные опухоли (Ф1)	[136] [137] [138] [139]
	GL-ONC1	Вставка трех кассет (люцифераза Renilla, β-галактозидаза и β-глюкуронидаза). Делеция генов A56R, F14.5L и J2R	Плоскоклеточная карцинома головы и шеи (Ф1) Перитонеальный канцероматоз (Ф1)	[140] [141]
Reoviridae	Pelareorep (Reolysin)	Встречающийся в природе реовирус	Поджелудочная внутрипротоковая аденокарцинома (Ф2) Рак молочной железы (Ф2) Колоректальная аденокарцинома Плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого Меланома (Ф2)	[142] [143] [144] [145] [146]
Parvoviridae	H-1 PV	Протопарвовирус H-1 (H-1PV)	Поджелудочная внутрипротоковая аденокарцинома с перитонеальным канцероматозом	[147]
Rhabdoviridae	MG1MA3	MAGE-A3 вставка	Глиобластома (Ф2)	[148] [161]
	VSV-IFNβ	IFNβ, NIS вставка генов	Миелома Острый миелоидный лейкоз Плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого Рак эндометрия	[148] [148] [149] [150]

1Ф – фаза клинических испытаний онколитического вируса.

Таким образом, онколитические вирусы – перспективные противоопухолевые агенты, которые могут применяться как для самостоятельной терапии злокачественных новообразований, так и для комбинированного лечения совместно с хирургическими методами, химио-и лучевой терапией или иммунотерапией.

Основные механизмы действия онколитических вирусов

Согласно современной классификации, выделяют восемь основных признаков, отличающих опухолевые клетки от здоровых, которые включают: поддержание пролиферативной передачи сигналов, уклонение от супрессоров роста, сопротивление клеточной гибели, обеспечение репликативного бессмертия, индукцию ангиогенеза, активацию инвазии и метастазирования, перепрограммирование энергетического метаболизма и уклонение от иммунного разрушения [18, 19]. Многообразие клеточных мишеней, на которые могут быть нацелены вирусы различных семейств, определяет стратегию выбора вируса для лечения рака человека.

Эффективность онколиза зависит в первую очередь от способности вирусов избирательно инфицировать и разрушать раковые клетки. Некоторые вирусы дикого типа, такие как вирус везикулярного стоматита (vesicular stomatitis virus, VSV), HSV, вирус болезни Ньюкасла (Newcastle disease virus, NDV) и реовирус, заражают преимущественно опухолевые клетки, реплицируются, используя репликационный механизм клетки для своего размножения [20-23], и вызывают гибель раковых клеток посредством апоптоза, некроза или аутофагии [24-27]. Другие вирусы, например аденовирус, для ограничения эффективной репликации в нормальных клетках нуждаются в модификации вирусного генома. Этот механизм получил название «нацеливание», или таргетинг (targeting). Так, в большинстве опухолевых клеток белок p53 – фактор транскрипции, который блокирует клеточный цикл и индуцирует апоптоз, – не функционален из-за прямых мутаций в р53 или мутаций в белках, контролирующих его активность или стабильность (белки p14ARF и Mdm2) [28, 29]. Ранний ген E1B аденовируса кодирует белок E1B 55K, который связывается с р53 и защищает инфицированную клетку от преждевременной гибели. Поэтому аденовирус с нефункциональным белком E1B 55K полноценно реплицируется в опухолевых клетках при абортивной репликации в нормальных клетках [30-33]. Другие ДНК-вирусы, например SV40 или вирус папилломы человека 16 (human papilloma virus 16, HPV16), также способны ингибировать p53 [29].

Модифицированный вирус гриппа А, в котором удален ген, кодирующий неструктурный NS1 белок (delNS1), ответственный за противодействие вируса системе интерферона (interferon, IFN), способен убивать раковые клетки с дефектным геном р53 по альтернативному р53-независимому пути [34, 35]. Способность секретировать IFN I типа является одним из основных врожденных механизмов защиты клеток млекопитающих от вирусной инфекции. Опухолевые клетки могут иметь генетические дефекты в генах, которые участвуют в синтезе IFN, что приводит к низкому уровню экспрессии этих генов [36-40]. Отсутствие полноценной системы IFN в раковых клетках делает их более чувствительными к вирусной инфекции и может быть использовано для обеспечения селективного роста цитолитических вирусов [35-38]. Так, вирус гриппа delNS1 характеризуется усиленным цитолитическим потенциалом в раковых клетках [39] и сниженной репродуктивной активностью в здоровых клетках с полноценной системой IFN [40, 41]. Такой вирус гриппа может служить направленным киллером раковых клеток. Сходным образом вирус другого семейства, HSV1, борется с системой IFN хозяина с помощью белка ICP0 (экспрессируемого геном γ34.5). Удаление гена, кодирующего данный белок в геноме HSV1, делает возможной активную репликацию вируса избирательно в раковых, но не в здоровых клетках, имеющих активную систему IFN [42].

Терапевтический эффект вирусов определяется не только лизисом опухолей, но и стимуляцией противоопухолевого иммунитета и устранением иммунной супрессии за счет провоспалительной активации иммунного микроокружения опухоли (tumor immune microenvironment, TIME) [43-49]. Раковые клетки обладают способностью ускользать от иммунной системы за счет мутаций, возникающих в опухолевых антигенах. Онколитические вирусы, заражая опухо-левые клетки, запускают воспалительную реакцию, которая приводит к распознаванию инфицированных вирусом раковых клеток иммунными клетками макроорганизма. В результате происходит индукция цитокинов, активирующих иммунную систему, привлечение и активация дендритных клеток (dendritic cells, DC), стимуляция специфических Т-лимфоцитов и активация эффективного противоопухолевого ответа. В процессе апоптоза и/или некроза происходит высвобождение молекулярных метаболитов, связанных с повреждениями (damage-associated molecular patterns, DAMP) [50], которые распознаются антиген-презентирующими Т-клетками в микроокружении опухоли и приводят к ее гибели.

Для усиления цитолитического иммунного эффекта конструируются вирусы, экспрессирующие дополнительные иммуностимулирующие факторы. Этот феномен получил название «вооружения» (arming) вирусов. В качестве трансгенов используются цитокины, хемокины, костимуляторные белки, биспецифические активаторы Т-клеток (BiTE) или блокаторы иммунных контрольных точек – например, онколитический вирус JX-594 семейства Poxviridae, полученный на основе вируса осповакцины (vaccinia virus, VV) штамма Wyeth, в котором для ослабления вирулентности и ограничения репродукции в нормальных клетках удален ген, кодирующий TK, а для активации антигенпрезентирующих клеток встроен ген, экспрессирующий иммуностимулирующий GM-CSF и репортерный ген lacZ [51-53]. Другой пример − аденовирус (adenovirus, Ad) LOAd703 серотипа 5/35, экспрессирующий лиганды CD40L (TMZ-CD40L) и 41BB (4-1BBL) человека, активирующие CD40 и 4-1BB пути, который является онколитическим вирусом для лечения пациентов с раком поджелудочной железы [54]. Такая генетическая комбинация усиливает иммунитет типа Th1 за счет повышения выработки цитокинов и костимулирующих молекул. Aденовирусы в процессе репликации могут генерировать белки, которые обладают цитотоксичностью. Примером может служить «белок смерти» аденовируса (adenovirus death protein, ADP). ADP синтезируется на поздней стадии инфекции, вызывая лизис клеток. При лизисе высвобождаются новые вирионы, которые инфицируют новые опухолевые клетки [55, 56]. Модифицированный аденовирус С серотипа 5 (Ad5), содержащий ADP в комбинации с химерным суицидальным геном или репортерным геном NIS человека (sodium-iodide symporter, NIS), избирательно подавлял рост клеток опухоли предстательной железы [57-59]. Аденовирусы Ad5 широко используются для конструирования онколитических вирусов. Однако недостатком Ad5 является их широкое распространение в популяции людей и, как следствие, формирование у людей иммунной популяционной резистентности, поскольку до 90% популяции людей имеют антитела к Ad5 [60, 61]. Наличие предсуществующего иммунитета к аденовирусу может ограничивать инфицирование раковых клеток онколитическим вирусом, а также усиливать вирусную токсичность для клеток печени и системы свертываемости крови [62, 63, 64]. Для преодоления популяционной иммунной резистентности при онколитической виротерапии необходимо повышение специфичности вирусного онколитика для раковых клеток посредством включения в вирусный геном элементов, регулирующих специфическую репликацию вируса в раковой клетке, что снижает его общую токсичность для организма и способствует более сильной иммунной реакции организма на опухоль [62, 64, 65]. Другой подход для преодоления иммунного популяционного барьера заключается в использовании для создания онколитиков других сероподтипов, менее распространенных среди людей, например Ad26 и Ad24 [61, 63]. Также изучается возможность использования аденовирусов типа В (серотип Ad11р), к которому у большинства людей нет иммунитета [66].

Для преодоления иммунного барьера целесообразно также использовать последовательное применение серии вирусов-онколитиков разных типов, которые не имеют иммунных перекрестов, – так называемый принцип «кассетной виротерапии». Принцип кассетной виротерапии, помимо преодоления иммунологического барьера, имеет преимущество, обусловленное способностью цитолитических вирусов различных семейств запускать разные механиз-мы программированной гибели (апоптоз, пироптоз, смерть через аутофагию, некроптоз и др.) и воспаления раковых клеток [27]. Данный подход позволяет создать платформу поливалентного действия на опухоль с целью более глубокого повреждения и искоренения опухоли и ее метастазов, включая воздействие на устойчивые к химиотерапии «стволовые» раковые клетки. Принцип кассетной виротерапии онколитическими вирусами различных семейств схематически представлен на Рис. 1.

Рис. 1.

Принципы комбинированного лечения рака на основе последовательного воздействия онколитическими вирусами кассетного типа.

Кассетное применение вирусов позволяет: (1) избежать иммунной реакции макроорганизма, направленной на нейтрализацию онколитического вируса; (2) менять вирус и при этом изменять направленность лечебного вируса по ходу терапевтического курса в зависимости от типа и локализации опухоли (или метастазов); (3) в зависимости от свойств онколитического вируса избирательно вызывать гибель раковых клеток по апоптотическому и/или некротическому пути и тем самым влиять на уровень воспалительной реакции в опухоли; (4) в перспективе разработать специфические оптимизированные кассеты для курса лечения опухолей различного генеза и их полного поэтапного искоренения. В результате возможно полное искоренение как первичной опухоли, так и ее стволовых клонов.

Помимо «нацеливания» и «вооружения» используется еще одна модификация, получившая название «экранирование» (shielding), применяемая для повышения распространения вирусов. Например, в случае наличия у пациента иммунитета к онколитическому вирусу (как в случае Ad5) при терапии рака с использованием системной доставки существует вероятность инактивации онколитического вируса нейтрализующими антителами. Для предотвращения нейтрализации в настоящее время изучаются возможности использования биоразлагаемых синтети-ческих полимеров, например катионного полимера, связанного с полиэтиленгликолем (PEG), поли-(N-(2-гидроксипропил)метакриламидом) (pHPMA) [67, 68] и ДНК-аптамером [69].

Онколитические вирусы могут быть использованы для повреждения кровеносной системы опухоли, которая в значительной мере обеспечивает рост и метастазирование раковых клеток. Образование новых кровеносных сосудов (ангиогенез) контролируется химическими сигналами, одним из которых является фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), который связывается с рецепторами на поверхности нормальных эндотелиальных клеток. При этом в эндотелиальных клетках инициируются сигналы, которые способствуют образованию и росту новых кровеносных сосудов. Ингибиторы ангиогенеза действуют на VEGF, препятствуя его ак-тивации и формированию кровеносных сосудов. Вирус-индуцированное подавление ангиогенеза в злокачественной опухоли показано при использовании аденовируса [70, 71], герпесвируса [72], VV [73], вируса везикулярного стоматита (vesicular stomatitis virus, VSV) [74, 75] и вируса кори [76, 77]. Для повышения эффективности проникновения вирусов в сосудистую сеть опухоли применяют их искусственное нацеливание на эндотелиальные клетки сосудов. Примером может служить нереплицирующийся аденовирусный вектор Ad5 с делецией E1, модифицированный мышиным промотором (PPE-1-3X), трансгеном Fas и рецептором фактора некроза опухоли человека 1 (tumor necrosis factor receptor 1, TNFR1). Данный вектор, получивший название VB-111, инфицируя ангиогенную сосудистую сеть, показал противоопухолевый эффект в клинических испытаниях [70]. Противоопухолевый эффект показан также для аденовируса FGF2-Ad-TK, экспрессирующего HSV-TK, который нацелен на фактор роста фибробластов 2 (fibroblast growth factor, FGF2) [71]. В онколитических векторах HSV1 для снижения нейровирулентности удаляют ген γ34.5, что приводит к эффективной избирательной репликации вируса только в делящихся клетках [72]. Антиангиогенные HSV1 экспрессируют ингибиторы ангиогенеза или нацелены на проангиогенные факторы [78]. Показано, что модифицированный VV (JX-594), избирательно нацеленный на сосудистую сеть опухоли с активацией сигнального пути ras/MAPK, при внутривенном введении вызывал коллапс сосудов опухоли [73]. Вирус JX-594, экспрессирующий транс-гены hGM CSF и β-галактозидазу, при внутривенном введении мышам реплицировался в эндотелиальных клетках сосудов опухоли, вызывая ее некроз. Эффективное подавление роста опухоли также наблюдалось при комбинированном применении мутантного VSV (VSVDelta51) с агентом, разрушающим сосуды ZD6126 [75].

Одна из проблем лечения рака – рецидив заболевания, обусловленный наличием в опухоли клеток, резистентных к традиционным методам лечения [79]. По свойствам эти клетки имеют много общего с нормальными стволовыми клетками, поэтому их называют раковыми стволовыми клетками (cancer stem cells, CSC) [80]. Эти клетки могут самообновляться, обладают полипотентностью и могут оставаться в состоянии покоя, не делясь в течение длительного времени [81]. CSC клетки были выделены из таких солидных опухолей как рак легких, печени, головы и шеи, подже-лудочной железы, меланомы и саркомы [82]. Однако CSC клетки могут быть чувствительны к инфекции, вызванной онколитическими вирусами. Например, вирус Zika семейства Flaviviridae инфицировал стволовые клетки глиобластомы [83]. Для аденовируса, экспрессирующего белок, ответственный за аутофагию, Beclin-1, была показана способность вызывать аутофагию как CSC, так и нормальных клеток [84].

Эффективным направлением в онкотерапии является сочетанное применение онколитических вирусов с иммунотерапией, которую проводят с помощью моноклональных антител (mAb), ингибирующих контрольные точки, служащие ключевыми регуляторами иммунной системы. Первым иммуномодулятором, показавшим положительный эффект при лечении меланомы, было mAb ипилимумаб (ipilimumab) – ингибитор цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4, CTLA 4), который ингибирует раннюю активацию и пролиферацию Т-клеток [85]. Показано, что пембролизумаб/ниволумаб подавляет Т-клетки за счет ингибирования белка 1 программируемой гибели клеток (protein death 1, PD1) [86, 87]. Комбинирование препарата T-VEC, полученного на основе вируса HSV1, с ипилимумабом или пембролизумабом позволило изменить противо-опухолевый иммунитет и усилить противоопухолевый эффект T-VEC при лечении пациентов с метастазами меланомы головного мозга, когда традиционные химиотерапевтические агенты были неэффективны [88, 89].

Таким образом, в лечении злокачественных новообразований онколитическими вирусами можно выделить ряд преимуществ по сравнению с существующими методами терапии:

• Благодаря возможности локального введения, более высокой избирательной клеточной направленности и введения генетических модификаций вирусы-онколитики могут избирательно уничтожать клетки опухоли, в том числе CSC, но не здоровые клетки макроорганизма – в отличие от химио-и лучевой терапии.

• С помощью комбинирования онколитических вирусов с химиотерапией может быть усилен эффект химиопрепаратов [90, 91].

• Для целенаправленного уничтожения отдаленных метастазов возможно применение слабовирулентных аттенуированных вирусов, способных проникать через гематоэнцефалический барьер.

• Онколитические вирусы могут быть адаптированы к типу опухоли и целенаправленно изменены генетически, что открывает широкие возможности создания противоопухолевых препаратов направленного действия против опухолей различной нозологии и локализации.

• С помощью онколитических вирусов можно целенаправленно изменять экспрессию генов раковых клеток, что может привести к регрессии опухоли после их инфицирования вирусным онколитиком. С этой целью в вирусный геном искусственно интегрируют генетические элементы или целые клеточные гены, как, например, ген проапоптозного белка р53, ген белка апоптина, гены клеточных цитокинов, ген фактора некроза опухоли, гены-выключатели клеточного деления и др., изменяющие пролиферацию и/или вызывающие программируемую гибель раковых клеток [92-97].

• Последовательное применение серии вирусов-онколитиков разных типов, так называемый принцип «кассетной виротерапии», позволяет осуществить поливалентное действие на опухоль с целью глубокого повреждения и искоренения опухоли и ее метастазов, а также воздействовать на устойчивые к химиотерапии «стволовые» раковые клетки.

Семейства цитолитических вирусов, обладающих онколитическим потенциалом

К наиболее изученным вирусам, обладающим онколитическим действием, относятся аденовирусы и герпесвирусы. Онколитическая активность аденовирусов показана в отношении большой группы злокачественных опухолей разного происхождения и различной локализации. На сегодняшний день группа аденовирусов, имеющих онколитический потенциал, является самой многочисленной, как и большое количество нозологий злокачественных новообразований, в отношении которых они показали положительный эффект. Разработанные препараты для разных семейств вирусов и проведенные клинические испытания представлены в Таблице 1.

Наибольшее количество онколитических препаратов создано на основе Ad5. Вирусные онколитики ONYX-015, Oncorine (H101), DNX2401 находятся в разных фазах (Ф) клинических испытаний на пациентах с плоскоклеточной карциномой головы и шеи, глиомой и аденокарциномой поджелудочной железы. Исследование эффективности Oncorine (H101) при внутриопухолевом введении в клиническом исследовании Ф3 позволило лицензировать данный препарат в Китае [105]. Последующее его применение в клиническом исследовании для лечения злокачественного плеврального выпота привело к полному выздоровлению 38% пациентов [151]. Многообещающие клинические результаты показаны для онколитиков ORCA-010 и GC0070. Основным недостатком этих препаратов является наличие высокого уровня нейтрализующих антител к данному вектору у пациентов, что может снизить их эффективность. Использование аденовируса шимпанзе или вирусов других типов, а также экранирование антигена дает возможность обойти эту проблему.

Широкие возможности генетических модификаций HSV1 обеспечиваются большим размером генома (около 150х103 пар нуклеотидов). Удаление генов, не существенных для репликации, позволяет вставлять в вирус трансгены, обеспечивающие онколитические свойства. Первый онколитический кандидат – вирус T-VEC (Talimogene laherparevec, коммерческое название Imlygic), официально зарегистрированный FDA и EMA для лечения неоперабельной меланомы. Препарат T-VEC создан на основе HSV1, в котором удалены гены, кодирующие белки ICP34.5 и ICP47 (infected cell protein, ICP), и встроено 2 копии гена белка человека hGM-CSF, который повышает презентацию опухолевого антигена дендритными клетками [152, 153]. В результате вирус заражает раковые, но не здоровые клетки [114]. Продолжаются клинические исследования (Ф1) с использованием T-VEC в качестве монопрепарата или в комбинации с ипилимумабом/пемброзумабом для лечения пациентов с плоскоклеточным раком. Еще один вирусный онколитик семейства Herpesviridae – спонтанный мутант HF-10, в геноме которого отсутствуют гены UL43, UL49.5, UL55, UL56 и LAT, что обеспечивает активную репродукцию вируса в раковых клетках [119, 120, 154]. За счет повышенной индукции CD4+, СD8+ и NK клеток HF-10 эффективно подавляет рост опухолей. В эксперименте показана его активность при внутриопухолевом и перитонеальном введении в отношении меланомы, аденокарциномы поджелудочной железы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака молочной железы [155]. Ко второму поколению онколитических вирусов, полученных на основе HSV1, относят вирус M032, экспрессирующий IL12 (interleukin), который проходит испытания (Ф1) по лечению глиомы [156]. Онколитическим вирусом третьего поколения является вирус G47∆, имеющий дополнительную делецию ICP47 по сравнению с вирусом G207 [124]. В настоящее время ведутся исследования по созданию генетических вариантов вируса герпеса и уже создана широкая панель кандидатов − вирусных вариантов направленного действия. Только для лечения опухоли глиобластомы разработано бо-лее 20 вирусных штаммов, которые находятся на разных стадиях клинических исследований [157]. Новые кандидаты, например ONCR-177, экспрессируют белки IL12, CCL4, FLT3LC и для повышения активации NK и T-клеток, доступности DC и предотвращения истощения T-клеток включают блокирующие последовательности анти-CTLA-4 и PD1. Для повышения активности онколитического вируса против глиомы создан кандидат С34, который, помимо делеции ICP34.5, содержит ген цитомегаловируса человека IRS1 [158]. В другой вирус RP1 для усиления противоопухолевой активности в отношении плоскоклеточной карциномы включены GM-CSF, фьюзогенный мембранный белок вируса лейкемии гиббонов GALV-GP/R. Дальнейшая модификация (вирус RP2) предусматривала экспрессию анти-CTLA-4 [159].

Перспективны для создания онколитических вирусов вакцинные штаммы парамиксовирусов, пикорнавирусов, поксвирусов и аденовирусов. Вирусы указанных семейств (как вакцинные штаммы, так и их дикие предшественники) обладают способностью реплицироваться в злокачественных клетках нейрогенного происхождения, что делает их перспективными кандидатами для разработки вирусов-онколитиков для лечения опухолей головного мозга и церебральных метастазов рака [160, 161]. Различные генетически модифицированные вирусы на основе вакцинных штаммов показали свою эффективность в отношении широкого ряда злокачественных новообразований (Таблица 1). Вирусный онколитик семейства Paramyxoviridae (MV-CEA) прошел клинические испытания (Ф1) на пациентках с раком яичников.

Онколитик семейства Poxviridae JX-594 (известный как Pexa Vec) успешно прошел клинические испытания (Ф1) на больных с рефракторным метастатическим колоректальным раком, гепатоцеллюлярной аденокарциномой, нейробластомой и солидными опухолями. Однако клинические испытания (Ф3) на пациентах с запущенной гепатоцеллюлярной карциномой не показали клинической эффективности и были прерваны. Вирусный онколитик семейства Poxviridae GL-ONC1 находится в клинических испытаниях (Ф1) на пациентах с плоскоклеточной карциномой головы и шеи и перитонеальным канцероматозом.

Реовирусы поражают клетки опухолей, в которых активирован проонкогенный Ras-зависимый сигнальный путь, который обеспечивает избирательное ингибирование фосфорилирования протеинкиназы R (protein kinase, PKR), способствуя размножению вируса [162]. На основе реовируса типа 3 создан препарат Реолизин (Reolysin), позднее получивший название Pelareorep, который показал активность в отношении многих злокачественных опухолей. Важным свойством реовируса является его способность преодолевать гематоэнцефалический барьер и проникать в клетки первичной опухоли и клетки метастазов в головном мозге [163, 164]. Реолизин находится в клинических испытаниях (Ф2) на больных с внутрипротоковой аденокарциномой поджелудочной железы, раком молочной железы и меланомой.

В лечении злокачественных опухолей находят применение вирусы гриппа А – вакцинные штаммы вируса гриппа человека или вирусы гриппа птиц. В пилотном эксперименте был показан положительный терапевтический эффект при использовании вируса с измененным геном, кодирующим белок NS1, на модели внутрикожных имплантов меланомы у мышей, а также против не мелкоклеточного рака легкого в экспериментах на трансгенных иммунокомпетентных мышах [41, 165] . К 12-му дню после заражения количество опухолевой массы в легких мышей снижалось на 70% по сравнению с неинфицированными животными [165]. Дефект вирусного белка NS1 приводил к нарушению механизма подавления инфекции клеточным IFN и активации апоптоза опухолевых клеток, что позволило сделать предположение об усилении прововоспалительного и противоопухолевого действия вируса с такой модификацией [27, 39].

VSV семейства Rhabdoviridae инфицирует клетки с дефектами в сигнальном пути IFN, в том числе раковые клетки, вызывая их лизис путем индукции апоптоза. В эксперименте выявлен положительный эффект применения онколитических вирусов на основе VSV в отношении немелкоклеточного рака легкого, рака эндометрия и лейкозов (Т-клеточного лейкоза, острого миелоидного лейкоза). Вирусные онколитики семейства Rhabdoviridae исследуют в клеточных линиях (HEC-1-A, Ishikawa, KLE), в экспериментальных моделях на мышах, производных рака эндометрия [148-150]. Опухолевая специфичность семейства рабдовирусов и парвовирусов представлена в Таблице 1.

Клинические испытания онколитических вирусов в отношении различных нозологических форм рака

Наибольшее число клинических исследований онколитических вирусов проведено в отношении меланомы и злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта. Как правило, клинические испытания проводятся на когортах больных с заболеваниями III и IV стадии, пациентах с метастазами и рецидивами. У пациентов с меланомой (III и IV стадии), глиомой и аденокарциномой поджелудочной железы неблагоприятный прогноз заболевания и высокая смертность. Глиома и аденокарцинома поджелудочной железы часто диагностируются на поздних стадиях заболевания, когда основные методы терапии неэффективны. Наибольший прогресс в использовании вирусных онколитиков достигнут в отношении данных нозологических форм рака. Возможно, это объясняет проведение большего числа клинических испытаний [166].

Лечение меланомы

Меланома (меланокарцинома, меланосаркома) – это злокачественная опухоль, развивающаяся из клеток, продуцирующих меланин, – меланоцитов и меланобластов. Опухоль локализуется преимущественно на коже, реже на сетчатке глаза и на слизистых оболочках, часто рецидивирует и быстро метастазирует лимфогенным и гематогенным путем во все органы. Меланома характеризуется большим разнообразием гистологического строения и клинических проявлений. Хирургическое иссечение меланомы позволяет излечить опухоль на ранних стадиях, но неэффективно для терапии метастатической меланомы. Меланома плохо поддается лучевой и химиотерапии. Применяемые схемы лечения дакарбазином дают скорость объективного ответа (objective response rate, ORR – доля больных, у которых наблюдается объективный ответ (суммарный ответ: полный + частичный + стабилизация)) только в 15% случаев и продлевают ремиссию на 5 лет. Например, при метастатической меланоме без мутаций в гене BRAF для терапии первой линии используют ингибиторы контрольной точки иммунного ответа (ипилимумаб, пембролизумаб и ниволумаб). Применение ниволумаба и ипилимумаба дает ORR 18% [167]. Предполагаемая 5-летняя выживаемость пациентов с ранней меланомой составляет 98%, при распространении меланомы в лимфатические узлы – 68%, при метастазировании в отдаленные органы – 30%. Смертность от меланомы составляет 15-20%. Согласно данным Аме-риканского онкологического общества, продолжительность жизни пациентов с меланомой III и IV стадии при наличии метастазов составляет без лечения около 4 месяцев, после стандартных методов лечения (хирургический метод, химиотерапия) – 6-8 месяцев [168].

Препарат Imlygic успешно прошел три фазы клинических испытаний у пациентов с меланомой и в 2015 году был одобрен FDA и ЕМА для клинического использования [16]. Клинические испытания проводили на когорте больных с меланомой III и IV стадии (по классификации Classification of Malignant Tumors, TNM и American Joint Committee on Cancer, AJCC) при наличии метастазов (Таблица 2). Вирус вводили в опухоль или подкожно. В испытаниях (Ф1) приняли участие 9 пациентов, серонегативных к HSV, с метастатической меланомой. Два пациента показали стабильный положительный эффект [169]. В испытаниях (Ф2) приняло участие 50 пациентов с неоперабельной меланомой (IIIс-IV стадии). ORR составила 26%, при этом было 8 пациентов с полным ответом и 5 – с частичным. Общая выживаемость (overall survival rate, OSR), определяемая как процент живых пациентов в течение выбранного промежут-ка времени, после постановки диагноза составила 58% через год и 52% через 2 года [170]. В клинических испытаниях (Ф3) приняли участие 436 пациентов с меланомой (IIIb-IV). Частота устойчивого ответа на терапию (durable response rate, DRR) составила 16.3%. Медиана общей выживаемости (median overall survival, mOS) – период времени от начала лечения или с момента постановки диагноза, в течение которого половина пациентов остаются живы, – составила 23.3 месяца [115]. Дополнительно проводились исследования Т-VEC в комбинации с моноклональными антителами анти-CTLA-4 (ipilimumab) и анти-PD1 (pembrolixzumab) у больных с прогрессирующей меланомой IIIb и IV стадии. В клинических испытаниях (Ф1) при комбинированной терапии T-VEC с ипилимумабом 8 пациентов ORR составила 50%, OSR – 67% через 1.5 года [170]. В исследованиях фазы Ф2 приняло участие 198 пациентов, ORR составила 39% (ORR монотерапии ипилимумабом составляет лишь 18%) [167]. При комбинированной терапии T-VEC с пем-бролизумабом (Ф1) для 21 пациента ORR составила 48% [170]. Таким образом, Imlygic является эффективным препаратом для лечения прогрессирующей меланомы в виде монопрепарата, но комбинация с иммунотерапией повышает эффективность.

Таблица 2.

Клинические исследования онколитических вирусов в отношении меланомы

Вирус-онколитик	Характеристика лечебного курса
	Фаза клинических испытаний, Ф	Число больных	Тип опухоли, стадия	Способ введения	ORR (%); mOS (мес.)
Т-VEC	Ф1	9	Метастатическая меланома	в/о	2 пациента со стабильным положительным эффектом
	Ф2	50	Меланома IIIc, IV	в/о	26%; 12 месяцев
	Ф3	436	Меланома IIIb, IIIc, IV	295 пациентов – в/о 141 пациент – п/к	26.4%; 23.3 месяца
HF10 (Canepraturev-C-REV)	Ф1	28	Метастатическая меланома	в/о	66.7%; 34.6 месяца
	Ф2 (+ipilimumab)	46	Метастатическая меланома	в/о	41%; 21.8 месяца
Coxackievirus A21 (CAVATAK)	Ф2	57	Меланома IIIc, IV	в/о	28%; 6 месяцев
Pelareorep (Reolysin)	Ф2 Ф2 (+carboplatin/paclitaxel)	21 14	Метастатическая меланома	в/в	21%; 5.2 /10.9 месяца
Vaccinia GM-CSF (Pexa-VEC)	Ф1	12	Меланома IV	в/о	21%

в/о – внутриопухолевый путь введения, в/в – внутривенный путь введения, п/к – подкожный путь введения.

Аттенуированный вирусный онколитик HF-10 прошел две фазы клинических испытаний на пациентах с меланомой. В исследовании фазы Ф2 46 пациентов с меланомой (IIIb-IV стадии) лечили HF-10 с ипилимумабом. ORR составила 41%, mOS – 21.8 месяца (ORR при монотерапии ипилимумабом составляет всего 18%) [172, 173]. Таким образом, HF-10 является перспективным вирусным онколитиком для лечения меланомы, особенно в сочетании с иммунотерапией.

Онколитик Pelareorep (Reolysin), полученный на основе реовирусов, прошел две фазы клинических испытаний для больных с меланомой при внутривенном способе введения. В исследованиях (Ф2, 21 пациент) монотерапия Reolysin оказалась неэффективна, так как онколитик индуцировал выработку нейтрализующих антиреовирусных антител (neutralizing anti-reovirus antibody, NARA), что, возможно, ограничивало эффективность репликации вируса и онколитический эффект [174, 175]. В исследовании фазы Ф2 (14 пациентов с прогрессирующей меланомой) при комбинированной терапии Reolysin/Carboplatin (Paclitaxel) ORR составила 21%, mOS – 5.2 месяца (Reolysin+Carboplatin) и 10.9 месяца (Reolysin+Paclitaxel). При монотерапии Carboplatin/Paclitaxel в других клинических исследованиях mOS составила 3 и 9 месяцев [176, 177]. Как видно из представленных данных, применение реовирусов для лечения меланомы требует дополнительных исследований.

Клинические испытания с рекомбинантным вирусом Vaccinia-GM-CSF были проведены с участием больных с метастатической меланомой. Вирус хорошо реплицировался в раковых клетках, вызывая воспалительную лимфоцитарную инфильтрацию и опухолевый некроз [178]. В испытаниях фазы Ф1 (12 пациентов) при внутриопухолевом введении онколитика ORR составила 21%. Наблюдали усиление Т-клеточного иммунного ответа на меланома-специфические антигены (gp100 и MART-1) [178]. Онколитики на основе VV для лечения прогрессирующей меланомы также нуждаются в дополнительных исследованиях.

Лечение глиомы

Глиома – первичная опухоль головного мозга. Основным методом лечения глиом служит хирургический в комбинации с лучевой и химиотерапией. Клинические испытания с участием пациентов с глиомами немногочисленны вследствие развития осложнений после хирургических операций (изменения ментального статуса, нарушение речи, отек головного мозга). 10-летняя выживаемость с глиомой низкой степени злокачественности составляет 47%, mOS – 11.6 лет [179]. За счет агрессивного течения заболевания mOS пациентов с III степенью злокачественности глиомы составляет 3 года, с IV степенью злокачественности – от 6 до 15 месяцев [180].

Препарат G207, полученный на основе HSV, прошел клинические испытания (Ф1) (27 пациентов с глиобластомой), показав mOS 6.6 месяца (Таблица 3). При комбинации радиотерапии и G207 mOS составила 7.5 месяца [181]. Однако этот эффект сравним с применением при глиоме стандартных схем терапии без применения онколитических вирусов.

Таблица 3.

Клинические исследования онколитических вирусов в отношении глиомы

Вирус-онколитик	Характеристика лечебного курса
	Фаза клинических испытаний, Ф	Число больных	Стадия опухоли	Способ введения	mOS (мес.)
HSV 1716 (Seprehvir)	Ф1	9	Злокачественная глиома	в/о	24 мес.
	Ф2	нет данных	Рецидивирующая глиома у детей	в/о	нет данных
G207	Ф1a	21	Глиобластома	в/о	6.6 мес.
	Ф1b	6	Глиобластома	в/о	6.6 мес.
ONYX015	Ф1	24	Злокачественная глиома	в/о	6.2 мес.
DNX-2401	Ф1	25	Рецидивирующая злокачественная глиома	в/о	5 больных 36 мес.
Reolysin	Ф1	12	Рецидивирующая злокачественная глиома III, IV степени	в/о	1 больной 5 мес. 1 больной 54 мес.
NDV	Ф1	11	Рецидивирующая глиобластома	в/в	7 мес.

в/о – внутриопухолевый путь введения, в/в – внутривенный путь введения.

В испытаниях фазы Ф1 (25 пациентов с рецидивирующей злокачественной глиомой) онколитик DNX-2401, полученный на основе Ad, показал mOS 36 месяцев. У трех пациентов размер опухоли уменьшился на 95% [106], что превышает результаты стандартного лечения, однако нуждается в дополнительных исследованиях.

Онколитик, созданный на основе NDV, штамм HUJ, в исследовании фазы Ф1 в отношении глиомы (11 больных с рецидивирующей глиобластомой) показал mOS 7 месяцев, что соответствует стандартному лечению [132].

Таким образом, лечение глиом вирусными онколитиками перспективно и требует подтверждения в исследованиях Ф2 и Ф3.

Лечение протоковой аденокарциномы поджелудочной железы

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы – злокачественное новообразование, которое трудно поддается лечению. Смертность в России составляет 3.4% [2]. Основными методами лечения является хирургическая резекция, лучевая и химиотерапия. Прогноз течения заболевания неблагоприятный, так как заболевание обычно распознают на поздней стадии. В микроокружении опухоли накапливаются иммуносупрессорные факторы, такие как T_reg, M2 (опу-холь-ассоциированные макрофаги), IL10, трансформирующий фактор роста β (transforming growth factor β, TGFβ), которые ограничивают эффективность химио-и иммунотерапии рака поджелудочной железы. Пятилетняя выживаемость составляет 6% [1]. Клинические испытания ипилимумаба и гемцитабина у пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы показали ORR 10.8% с mOS 10 месяцев [182].

Онколитические вирусы (герпесвирусы и реовирусы) показали противоопухолевый эффект в отношении рака поджелудочной железы (Таблица 4) [120, 183]. В испытаниях фазы Ф2 вирусного онколитика Reolysin приняли участие 34 пациента с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы, mOS составила 10.2 месяца [142]. Полученные результаты не отличаются от результатов терапии моноклональными антителами. Reolysin может рассматриваться как перспективный кандидат лечения злокачественного новообразования, но необходимы клинические исследования с большим числом пациентов. Клинические испытания фазы Ф1 онколитических вирусов ONYX015, T-VEC, H-10 с участием пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы продолжаются.

Таблица 4.

Клинические исследования онколитических вирусов в отношении рака поджелудочной железы

Вирус-онколитик	Характеристика лечебного курса
	Фаза клинических испытаний, Ф	Число больных	Стадия опухоли	Способ введения	mOS (мес.)
ONYX015	Ф1	23	Неоперабельная аденокарцинома	КТ управляемая инъекция	нет данных
	Ф2 (+gemcitabin)	21	Прогрессирующая и метастатическая аденокарцинома	эндоскопический зонд в/в gemcitabin	6 пациентов, частичный регресс опухоли
Н10	Ф1	8	Поджелудочная аденокарцинома	в/о через катетер во время операции	3 пациента, частичный регресс опухоли, 6 мес.
Т-VEC	Ф1	17	Поджелудочная аденокарцинома	нет данных	нет данных
Reolysin	Ф2	34	Поджелудочная аденокарцинома	в/в	10.2 мес.

в/о – внутриопухолевый путь введения, в/в – внутривенный путь введения.

Таким образом, ряд вирусных онколитиков (вирус герпеса и аденовирус) успешно прошли клинические испытания, и был показан положительный терапевтический эффект в отношении неоперабельной меланомы и плоскоклеточной карциномы головы и шеи при отсутствии выраженных побочных эффектов и общей токсичности. Один онколитический вирус может оказывать положительный терапевтический эффект в отношении нескольких гистологических форм опухоли, однако для достижения более сильного лечебного эффекта возможны комбинации с иммунотерапией.

Footnotes

Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1. Sung H, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F, Global Cancer Statistic 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71(3), 209-49. doi: 10.3322/caac.21660.

2. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). МНИО им. П. А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. Под редакцией А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой.

3. Dock G. The Influence of Complicating Diseases upon Leukaemia. Am J Med Sci 1904, 127, p. 563-92.

4. Altinoz MA, Guloksuz S, Elmaci I. Rabies virus vaccine as an immune adjuvant against cancers and glioblastoma: new studies may resurrect a neglected potential. Clin Transl Oncol 2017; 19(7), 785-92. doi: 10.1007/s12094-017-1613-6.

5. Pack GT. Note on the experimental use of rabies vaccine for melanomatosis. AMA Arch Derm Syphilol 1950; 62(5), 694-5. doi: 10.1001/archderm.1950.01530180083015.

6. Lindenmann J, Klein PA. Immunity to Transplantable Tumors Following Viral Oncolysis.Ii. Antigenic Similarities between Three Unspecific Mouse Tumors. J Immunol 1965; 94, 461-6. PubMed PMID: 14279800.

7. Lindenmann J, Klein PA. Viral oncolysis: increased immunogenicity of host cell antigen associated with influenza virus. J Exp Med 1967; 126(1), 93-108. doi: 10.1084/jem.126.1.93.

8. Coffey MC, Strong JE, Forsyth PA, Lee PW. Reovirus therapy of tumors with activated Ras pathway. Science 1998; 282(5392), 1332-4. doi: 10.1126/science.282.5392.1332.

9. Bell J, McFadden G. Viruses for tumor therapy. Cell Host Microbe 2014; 15(3), 260-5. doi: 10.1016/j.chom.2014.01.002.

10. Bai Y, Hui P, Du X, Su X. Updates to the antitumor mechanism of oncolytic virus. Thorac Cancer 2019; 10(5), 1031-5. doi: 10.1111/1759-7714.13043.

11. Martuza RL, Malick A, Markert JM, Ruffner KL, Coen DM. Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered virus mutant. Science 1991; 252(5007), 854-6. doi: 10.1126/science.1851332.

12. Hengstschlager M, Pfeilstocker M, Wawra E. Thymidine kinase expression. A marker for malignant cells. Adv Exp Med Biol 1998; 431, 455-60. PubMed PMID: 9598110.

13. DoninaS, Strele I, Proboka G, Auzins J, Alberts P, Jonsson B et al. Adapted ECHO-7 virus Rigvir immunotherapy (oncolytic virotherapy) prolongs survival in melanoma patients after surgical excision of the tumour in a retrospective study. Melanoma Res 2015; 25(5), 421-6. doi: 10.1097/CMR.0000000000000180.

14. Yu Xia, Xiugin Li, Wei Sun. Applications of Recombinant Adenovirus p53 Gene Therapy for Cancers in the Clinic in China. Curr Gene Ther 2020; 20(2), 127-41. doi: 10.2174/1566523220999200731003206.

15. Frew SE, Sammut SM, Shore AF, Ramjist JK, Al-Bader S, Rezaie R et al. Chinese health biotech and the billion-patient market. Nat Biotechnol 2008; 26(1), 37-53. doi: 10.1038/nbt0108-37.

16. Raman SS, Hecht JR, Chan E. Talimogene laherparepvec: review of its mechanism of action and clinical efficacy and safety. Immunotherapy 2019; 11(8), 705-23. doi: 10.2217/imt-2019-0033.

17. Greig SL. Talimogene Laherparepvec: First Global Approval. Drugs 2016; 76(1), 147-54. doi: 10.1007/s40265-015-0522-7.

18. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100(1), 57-70. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81683-9.

19. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011; 144(5), 646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.

20. Norman KL, Lee PW. Reovirus as a novel oncolytic agent. J Clin Invest 2000; 105(8), 1035-8. doi: 10.1172/JCI9871.

21. Stojdl DF, Lichty B, Knowles S, Marius R, Atkins H, Sonenberg N et al. Exploiting tumor-specific defects in the interferon pathway with a previously unknown oncolytic virus. Nat Med 2000; 6(7), 821-5. doi: 10.1038/77558.

22. Sinkovics JG, Horvath JC. Newcastle disease virus (NDV): brief history of its oncolytic strains. J Clin Virol 2000; 16(1), 1-15. doi: 10.1016/s1386-6532(99)00072-4.

23. Farassati F, Yang AD, Lee PW. Oncogenes in Ras signalling pathway dictate host-cell permissiveness to herpes simplex virus 1. Nat Cell Biol 2001; 3(8), 745-50. doi: 10.1038/35087061.

24. Mullen JT, Tanabe KK. Viral oncolysis. Oncologist 2002; 7(2), 106-19. doi: 10.1634/theoncologist.7-2-106.

25. Russell SJ, Peng KW, Bell JC. Oncolytic virotherapy. Nat Biotechnol 2012; 30(7), 658-70. doi: 10.1038/nbt.2287.

26. Ye T, Jiang K, Wei L, Barr MP, Xu Q, Zhang G et al. Oncolytic Newcastle disease virus induces autophagy-dependent immunogenic cell death in lung cancer cells. Am J Cancer Res 2018; 8(8), 1514-27. PubMed PMID: 30210920.

27. Zhirnov OP. Biochemical Variations in Cytolytic Activity of Ortho- and Paramyxoviruses in Human Lung Tumor Cell Culture. Biochemistry (Mosc) 2017; 82(9), 1048-54. doi: 10.1134/S0006297917090085.

28. Rivlin N, Brosh R, Oren M, Rotter V. Mutations in the p53 Tumor Suppressor Gene: Important Milestones at the Various Steps of Tumorigenesis. Genes Cancer 2011; 2(4), 466-74. doi: 10.1177/1947601911408889.

29. Ries S, Korn WM. ONYX-015: mechanisms of action and clinical potential of a replication-selective adenovirus. Br J Cancer 2002; 86(1), 5-11. doi: 10.1038/sj.bjc.6600006.

30. Heise C, Sampson-Johannes A, Williams A, McCormick F, Von Hoff DD, Kirn DH. ONYX-015, an E1B gene-attenuated adenovirus, causes tumor-specific cytolysis and antitumoral efficacy that can be augmented by standard chemotherapeutic agents. Nat Med 1997; 3(6), 639-45. doi: 10.1038/nm0697-639.

31. Vaillancourt MT, Atencio I, Quijano E, Howe JA, Ramachandra M. Inefficient killing of quiescent human epithelial cells by replicating adenoviruses: potential implications for their use as oncolytic agents. Cancer Gene Ther 2005; 12(8), 691-8. doi: 10.1038/sj.cgt.7700840.

32. Vdovichenko GV, Petrishchenko VA, Sergeev AA, Kim II, Fatiukhina OE, Shishkina LN et al. [Preclinical studies of the anticancer adenovirus cancerolysin preparation]. Vopr Virusol 2006; 51(6), 39-42. PubMed PMID: 17214082 (In Russian).

33. Razumov IA, Sviatchenko VA, Protopopova EV, Kochneva GV, Kiselev NN, Gubanova NV et al. [Oncolytic properties of some orthopoxviruses, adenoviruses and parvoviruses in human glioma cells]. Vestn Ross Akad Med Nauk 2013; 12, 4-8. PubMed PMID: 24741936 (In Russian).

34. Zhirnov OP, Klenk HD. Control of apoptosis in influenza virus-infected cells by up-regulation of Akt and p53 signaling. Apoptosis 2007; 12(8), 1419-32. doi: 10.1007/s10495-007-0071-y.

35. Matveeva OV, Chumakov PM. Defects in interferon pathways as potential biomarkers of sensitivity to oncolytic viruses. Rev Med Virol 2018; 28(6), e2008. doi: 10.1002/rmv.2008.

36. de Queiroz N, Xia T, Konno H, Barber GN. Ovarian Cancer Cells Commonly Exhibit Defective STING Signaling Which Affects Sensitivity to Viral Oncolysis. Mol Cancer Res 2019; 17(4), 974-86. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-18-0504.

37. Ebrahimi S, Ghorbani E, Khazaei M, Avan A, Ryzhikov M, Azadmanesh K et al. Interferon-Mediated Tumor Resistance to Oncolytic Virotherapy. J Cell Biochem 2017; 118(8), 1994-9. doi: 10.1002/jcb.25917.

38. Liikanen I, Monsurro V, Ahtiainen L, Raki M, Hakkarainen T, Diaconu I et al. Induction of interferon pathways mediates in vivo resistance to oncolytic adenovirus. Mol Ther 2011; 19(10), 1858-66. doi: 10.1038/mt.2011.144.

39. Zhirnov OP, Konakova TE, Wolff T, Klenk HD. NS1 protein of influenza A virus down-regulates apoptosis. J Virol 2002; 76(4), 1617-25. doi: 10.1128/jvi.76.4.1617-1625.2002.

40. Garcia-Sastre A, Egorov A, Matassov D, Brandt S, Levy DE, Durbin JE et al. Influenza A virus lacking the NS1 gene replicates in interferon-deficient systems. Virology 1998; 252(2), 324-30. PubMed PMID: 9878611.

41. Muster T, Rajtarova J, Sachet M, Unger H, Fleischhacker R, Romirer I et al. Interferon resistance promotes oncolysis by influenza virus NS1-deletion mutants. Int J Cancer 2004; 110(1), 15-21. doi: 10.1002/ijc.20078.

42. Hummel JL, Safroneeva E, Mossman KL. The role of ICP0-Null HSV-1 and interferon signaling defects in the effective treatment of breast adenocarcinoma. Mol Ther 2005; 12(6), 1101-10. doi: 10.1016/j.ymthe.2005.07.533.

43. Breitbach CJ, Lichty BD, Bell JC. Oncolytic Viruses: Therapeutics With an Identity Crisis. EBioMedicine 2016; 9, 31-6. doi: 10.1016/j.ebiom.2016.06.046.

44. Jain RK, Stylianopoulos T. Delivering nanomedicine to solid tumors. Nat Rev Clin Oncol 2010; 7(11), 653-64. doi: 10.1038/nrclinonc.2010.139.

45. Pipiya T, Sauthoff H, Huang YQ, Chang B, Cheng J, Heitner S et al. Hypoxia reduces adenoviral replication in cancer cells by downregulation of viral protein expression. Gene Ther 2005; 12(11), 911-7. doi: 10.1038/sj.gt.3302459.

46. Chaurasiya S, Hew P, Crosley P, Sharon D, Potts K, Agopsowicz K et al. Breast cancer gene therapy using an adenovirus encoding human IL-2 under control of mammaglobin promoter/enhancer sequences. Cancer Gene Ther 2016; 23(6), 178-87. doi: 10.1038/cgt.2016.18.

47. Parker JN, Gillespie GY, Love CE, Randall S, Whitley RJ, Markert JM. Engineered herpes simplex virus expressing IL-12 in the treatment of experimental murine brain tumors. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97(5), 2208-13. doi: 10.1073/pnas.040557897.

48. Heiber JF, Barber GN. Vesicular stomatitis virus expressing tumor suppressor p53 is a highly attenuated, potent oncolytic agent. J Virol 2011; 85(20), 10440-50. doi: 10.1128/JVI.05408-11.

49. Bai FL, Yu YH, Tian H, Ren GP, Wang H, Zhou B et al. Genetically engineered Newcastle disease virus expressing interleukin-2 and TNF-related apoptosis-inducing ligand for cancer therapy. Cancer Biol Ther 2014; 15(9), 1226-38. doi: 10.4161/cbt.29686.

50. Guo ZS, Liu Z, Kowalsky S, Feist M, Kalinski P, Lu B et al. Oncolytic Immunotherapy: Conceptual Evolution, Current Strategies, and Future Perspectives. Front Immunol 2017; 8, 555. doi: 10.3389/fimmu.2017.00555.

51. Parato KA, Breitbach CJ, Le Boeuf F, Wang J, Storbeck C, Ilkow C et al. The oncolytic poxvirus JX-594 selectively replicates in and destroys cancer cells driven by genetic pathways commonly activated in cancers. Mol Ther 2012; 20(4), 749-58. doi: 10.1038/mt.2011.276.

52. Dranoff G, Jaffee E, Lazenby A, Golumbek P, Levitsky H, Brose K et al. Vaccination with irradiated tumor cells engineered to secrete murine granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulates potent, specific, and long-lasting anti-tumor immunity. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90(8), 3539-43. doi: 10.1073/pnas.90.8.3539.

53. Kim JH, Oh JY, Park BH, Lee DE, Kim JS, Park HE et al. Systemic armed oncolytic and immunologic therapy for cancer with JX-594, a targeted poxvirus expressing GM-CSF. Mol Ther 2006; 14(3), 361-70. doi: 10.1016/j.ymthe.2006.05.008.

54. Eriksson E, Milenova I, Wenthe J, Stahle M, Leja-Jarblad J, Ullenhag G et al. Shaping the Tumor Stroma and Sparking Immune Activation by CD40 and 4-1BB Signaling Induced by an Armed Oncolytic Virus. Clin Cancer Res 2017; 23(19), 5846-57. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0285.

55. Tollefson AE, Scaria A, Hermiston TW, Ryerse JS, Wold LJ, Wold WS. The adenovirus death protein (E3-11.6K) is required at very late stages of infection for efficient cell lysis and release of adenovirus from infected cells. J Virol 1996; 70(4), 2296-306. doi: 10.1128/JVI.70.4.2296-2306.1996.

56. Murali VK, Ornelles DA, Gooding LR, Wilms HT, Huang W, Tollefson AE et al. Adenovirus death protein (ADP) is required for lytic infection of human lymphocytes. J Virol 2014; 88(2), 903-12. doi: 10.1128/JVI.01675-13.

57. Oneal MJ, Trujillo MA, Davydova J, McDonough S, Yamamoto M, Morris JC, 3rd. Characterization of infectivity-enhanced conditionally replicating adenovectors for prostate cancer radiovirotherapy. Hum Gene Ther 2012; 23(9), 951-9. doi: 10.1089/hum.2012.047.

58. Freytag SO, Stricker H, Lu M, Elshaikh M, Aref I, Pradhan D et al. Prospective randomized phase 2 trial of intensity modulated radiation therapy with or without oncolytic adenovirus-mediated cytotoxic gene therapy in intermediate-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 89(2), 268-76. doi: 10.1016/j.ijrobp.2014.02.034.

59. Barton KN, Stricker H, Elshaikh MA, Pegg J, Cheng J, Zhang Y et al. Feasibility of adenovirus-mediated hNIS gene transfer and 131I radioiodine therapy as a definitive treatment for localized prostate cancer. Mol Ther 2011; 19(7), 1353-9. doi: 10.1038/mt.2011.89.

60. Hendrickx R, Stichling N, Koelen J, Kuryk L, Lipiec A, Greber UF. Innate immunity to adenovirus. Hum Gene Ther 2014; 25(4), 265-84. doi: 10.1089/hum.2014.001.

61. Uusi-Kerttula H, Hulin-Curtis S, Davies J, Parker AL. Oncolytic Adenovirus: Strategies and Insights for Vector Design and Immuno-Oncolytic Applications. Viruses 2015, 7, 6009-42. doi: 10.3390/v7112923.

62. Varnavski A, Calcedo R, Bove M et al. Evaluation of toxicity from high-dose systemic administration of recombinant adenovirus vector in vector-naïve and pre-immunized mice. Gene Ther 2005; 12, 427-36. doi: 10.1038/sj.gt.3302347.

63. Cheng T, Song Y, Zhang Y, Zhang C, Yin J, Chi Y, Zhou D. A novel oncolytic adenovirus based on simian adenovirus serotype 24. Oncotarget 2017; 8, 26871-85. doi: 10.18632/oncotarget.15845.

64. Gürlevik E, Woller N, Strüver N, Schache P, Kloos A, Manns MP et al. Selectivity of Oncolytic Viral Replication Prevents Antiviral Immune Response and Toxicity, but Does Not Improve Antitumoral Immunity. Molecular Therapy 2010, 18(11), 1972-82. doi: 10.1038/mt.2010.163.

65. Lu SC, Hansen MJ, Hemsath JR, Parrett BJ, Zell BN, Barry MA. Modulating Oncolytic Adenovirus Immunotherapy by Driving Two Axes of the Immune System by Expressing 4-1BBL and CD40L. Hum Gene Ther 2022; 33(5-6), 250-61. doi: 10.1089/hum.2021.197.

66. Wu H, Mei YF. An oncolytic adenovirus 11p vector expressing adenovirus death protein in the E1 region showed significant apoptosis and tumour-killing ability in metastatic prostate cells. Oncotarget 2019; 10(20), 1957-74. doi: 10.18632/oncotarget.26754.

67. Kim J, Li Y, Kim SW, Lee DS, Yun CO. Therapeutic efficacy of a systemically delivered oncolytic adenovirus – biodegradable polymer complex. Biomaterials 2013; 34(19), 4622-31. doi: 10.1016/j.biomaterials.2013.03.004.

68. Hofherr SE, Mok H, Gushiken FC, Lopez JA, Barry MA. Polyethylene glycol modification of adenovirus reduces platelet activation, endothelial cell activation, and thrombocytopenia. Hum Gene Ther 2007; 18(9), 837-48. doi: 10.1089/hum.2007.0051.

69. Muharemagic D, Zamay A, Ghobadloo SM, Evgin L, Savitskaya A, Bell JC et al. Aptamer-facilitated Protection of Oncolytic Virus from Neutralizing Antibodies. Mol Ther Nucleic Acids 2014; 3, e167. doi: 10.1038/mtna.2014.19.

70. Brenner AJ, Cohen YC, Breitbart E, Bangio L, Sarantopoulos J, Giles FJ et al. Phase I dose-escalation study of VB-111, an antiangiogenic virotherapy, in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2013; 19(14), 3996-4007. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2079.

71. Saito K, Khan K, Sosnowski B, Li D, O’Malley BW, Jr. Cytotoxicity and antiangiogenesis by fibroblast growth factor 2-targeted Ad-TK cancer gene therapy. Laryngoscope 2009; 119(4), 665-74. doi: 10.1002/lary.20127.

72. Mineta T, Rabkin SD, Yazaki T, Hunter WD, Martuza RL. Attenuated multi-mutated herpes simplex virus-1 for the treatment of malignant gliomas. Nat Med 1995; 1(9), 938-43. doi: 10.1038/nm0995-938.

73. Breitbach CJ, Arulanandam R, De Silva N, Thorne SH, Patt R, Daneshmand M et al. Oncolytic vaccinia virus disrupts tumor-associated vasculature in humans. Cancer Res 2013; 73(4), 1265-75. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2687.

74. Breitbach CJ, De Silva NS, Falls TJ, Aladl U, Evgin L, Paterson J et al. Targeting tumor vasculature with an oncolytic virus. Mol Ther 2011; 19(5), 886-94. doi: 10.1038/mt.2011.26.

75. Alajez NM, Mocanu JD, Krushel T, Bell JC, Liu FF. Enhanced vesicular stomatitis virus (VSVDelta51) targeting of head and neck cancer in combination with radiation therapy or ZD6126 vascular disrupting agent. Cancer Cell Int 2012; 12(1), 27. doi: 10.1186/1475-2867-12-27.

76. Msaouel P, Iankov ID, Dispenzieri A, Galanis E. Attenuated oncolytic measles virus strains as cancer therapeutics. Curr Pharm Biotechnol 2012; 13(9), 1732-41. doi: 10.2174/138920112800958896.

77. Li H, Peng KW, Dingli D, Kratzke RA, Russell SJ. Oncolytic measles viruses encoding interferon beta and the thyroidal sodium iodide symporter gene for mesothelioma virotherapy. Cancer Gene Ther 2010; 17(8), 550-8. doi: 10.1038/cgt.2010.10.

78. Kurozumi K, Hardcastle J, Thakur R, Shroll J, Nowicki M, Otsuki A et al. Oncolytic HSV-1 infection of tumors induces angiogenesis and upregulates CYR61. Mol Ther 2008; 16(8), 1382-91. doi: 10.1038/mt.2008.112.

79. Kruger GM, Morrison SJ. Brain repair by endogenous progenitors. Cell 2002; 110(4), 399-402. doi: 10.1016/s0092-8674(02)00899-1.

80. Diehn M, Cho RW, Lobo NA, Kalisky T, Dorie MJ, Kulp AN et al. Association of reactive oxygen species levels and radioresistance in cancer stem cells. Nature 2009; 458(7239), 780-3. doi: 10.1038/nature07733.

81. Trumpp A, Wiestler OD. Mechanisms of Disease: cancer stem cells-targeting the evil twin. Nat Clin Pract Oncol 2008; 5(6), 337-47. doi: 10.1038/ncponc1110.

82. Ebben JD, Treisman DM, Zorniak M, Kutty RG, Clark PA, Kuo JS. The cancer stem cell paradigm: a new understanding of tumor development and treatment. Expert Opin Ther Targets 2010; 14(6), 621-32. doi: 10.1517/14712598.2010.485186.

83. Zhu Z, Gorman MJ, McKenzie LD, Chai JN, Hubert CG, Prager BC et al. Zika virus has oncolytic activity against glioblastoma stem cells. J Exp Med 2017; 214(10), 2843-57. doi: 10.1084/jem.20171093.

84. Tong Y, You L, Liu H, Li L, Meng H, Qian Q et al. Potent antitumor activity of oncolytic adenovirus expressing Beclin-1 via induction of autophagic cell death in leukemia. Oncotarget 2013; 4(6), 860-74. doi: 10.18632/oncotarget.1018.

85. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O’Day S, Weber J, Garbe C et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011; 364(26), 2517-26. doi: 10.1056/NEJMoa1104621.

86. Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C, Maio M, Mortier L et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015; 372(4), 320-30. doi: 10.1056/NEJMoa1412082.

87. Ribas A, Puzanov I, Dummer R, Schadendorf D, Hamid O, Robert C et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015; 16(8), 908-18. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00083-2.

88. Puzanov I, Milhem MM, Minor D, Hamid O, Li A, Chen L et al. Talimogene Laherparepvec in Combination With Ipilimumab in Previously Untreated, Unresectable Stage IIIB-IV Melanoma. J Clin Oncol 2016; 34(22), 2619-26. doi: 10.1200/JCO.2016.67.1529.

89. Afzal MZ, Shirai K. Response to the Rechallenge With Talimogene Laherparepvec (T-VEC) After Ipilimumab/Nivolumab Treatment in Patient With Cutaneous Malignant Melanoma Who Initially Had a Progression on T-VEC With Pembrolizumab. J Immunother 2019; 42(4), 136-41. doi: 10.1097/CJI.0000000000000265.

90. Gomez-Gutierrez JG, Nitz J, Sharma R, Wechman SL, Riedinger E, Martinez-Jaramillo E et al. Combined therapy of oncolytic adenovirus and temozolomide enhances lung cancer virotherapy in vitro and in vivo. Virology 2016; 487, 249-59. doi: 10.1016/j.virol.2015.10.019.

91. Lee JC, Shin DW, Park H, Kim J, Youn Y, Kim JH et al. Tolerability and safety of EUS-injected adenovirus-mediated double-suicide gene therapy with chemotherapy in locally advanced pancreatic cancer: a phase 1 trial. Gastrointest Endosc 2020; 92(5), 1044-52.e1. doi: 10.1016/j.gie.2020.02.012.

92. Balogh A, Bator J, Marko L, Nemeth M, Pap M, Setalo G, Jr., et al. Gene expression profiling in PC12 cells infected with an oncolytic Newcastle disease virus strain. Virus Res 2014; 185, 10-22. doi: 10.1016/j.virusres.2014.03.003.

93. Lu SC, Hansen MJ, Hemsath JR, Parrett BJ, Zell BN, Barry MA. Modulating Oncolytic Adenovirus Immunotherapy by Driving Two Axes of the Immune System by Expressing 4-1BBL and CD40L. Hum Gene Ther 2022; 33(5-6), 250-61. doi: 10.1089/hum.2021.197.

94. Chen W, Wu Y, Liu W, Wang G, Wang X, Yang Y et al. Enhanced antitumor efficacy of a novel fiber chimeric oncolytic adenovirus expressing p53 on hepatocellular carcinoma. Cancer Lett 2011; 307(1), 93-103. doi: 10.1016/j.canlet.2011.03.021.

95. Porter CE, Rosewell Shaw A, Jung Y, Yip T, Castro PD, Sandulache VC et al. Oncolytic Adenovirus Armed with BiTE, Cytokine, and Checkpoint Inhibitor Enables CAR T Cells to Control the Growth of Heterogeneous Tumors. Mol Ther 2020; 28(5), 1251-62. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.02.016.

96. Li Y, Xiao F, Zhang A, Zhang D, Nie W, Xu T et al. Oncolytic adenovirus targeting TGF-β enhances anti-tumor responses of mesothelin-targeted chimeric antigen receptor T cell therapy against breast cancer. Cell Immunol 2020; 348, 104041. doi: 10.1016/j.cellimm.2020.104041.

97. Kochneva GV, Sivolobova GF, Yudina KV, Babkin IV, Chumakov PM, Netesov SV. Oncolytic poxviruses. Molecular Genetics, Microbiology and Virology 2012; 27(1), 8-16. doi: 10.3103/S0891416812010041 (In Russian).

98. Nemunaitis J, Khuri F, Ganly I, Arseneau J, Posner M, Vokes E et al. Phase II trial of intratumoral administration of ONYX-015, a replication-selective adenovirus, in patients with refractory head and neck cancer. J Clin Oncol 2001; 19(2), 289-98. doi: 10.1200/JCO.2001.19.2.289.

99. Mulvihill S, Warren R, Venook A, Adler A, Randlev B, Heise C et al. Safety and feasibility of injection with an E1B-55 kDa gene-deleted, replication-selective adenovirus (ONYX-015) into primary carcinomas of the pancreas: a phase I trial. Gene Ther 2001; 8(4), 308-15. doi: 10.1038/sj.gt.3301398.

100. Nemunaitis J, Senzer N, Sarmiento S, Zhang YA, Arzaga R, Sands B et al. A phase I trial of intravenous infusion of ONYX-015 and enbrel in solid tumor patients. Cancer Gene Ther 2007; 14(11), 885-93. doi: 10.1038/sj.cgt.7701080.

101. Bazan-Peregrino M, Carlisle RC, Hernandez-Alcoceba R, Iggo R, Homicsko K, Fisher KD et al. Comparison of molecular strategies for breast cancer virotherapy using oncolytic adenovirus. Hum Gene Ther 2008; 19(9), 873-86. doi: 10.1089/hum.2008.047.

102. Zhang ZL, Zou WG, Luo CX, Li BH, Wang JH, Sun LY et al. An armed oncolytic adenovirus system, ZD55-gene, demonstrating potent antitumoral efficacy. Cell Res 2003; 13(6), 481-9. doi: 10.1038/sj.cr.7290191.

103. He LF, Gu JF, Tang WH, Fan JK, Wei N, Zou WG et al. Significant antitumor activity of oncolytic adenovirus expressing human interferon-beta for hepatocellular carcinoma. J Gene Med 2008; 10(9), 983-92. doi: 10.1002/jgm.1231.

104. Hu HJ, Liang X, Li HL, Du CM, Hao JL, Wang HY et al. The armed oncolytic adenovirus ZD55-IL-24 eradicates melanoma by turning the tumor cells from the self-state into the nonself-state besides direct killing. Cell Death Dis 2020; 11(11), 1022. doi: 10.1038/s41419-020-03223-0.

105. Xia ZJ, Chang JH, Zhang L, Jiang WQ, Guan ZZ, Liu JW et al. [Phase III randomized clinical trial of intratumoral injection of E1B gene-deleted adenovirus (H101) combined with cisplatin-based chemotherapy in treating squamous cell cancer of head and neck or esophagus]. Ai Zheng (Chinese Journal of Cancer) 2004; 23(12), 1666-70. PubMed PMID: 15601557 (In Chinese).

106. Lang FF, Conrad C, Gomez-Manzano C, Yung WKA, Sawaya R, Weinberg JS et al. Phase I Study of DNX-2401 (Delta-24-RGD) Oncolytic Adenovirus: Replication and Immunotherapeutic Effects in Recurrent Malignant Glioma. J Clin Oncol 2018; 36(14), 1419-27. doi: 10.1200/JCO.2017.75.8219.

107. Rodriguez-Garcia A, Gimenez-Alejandre M, Rojas JJ, Moreno R, Bazan-Peregrino M, Cascallo M et al. Safety and efficacy of VCN-01, an oncolytic adenovirus combining fiber HSG-binding domain replacement with RGD and hyaluronidase expression. Clin Cancer Res 2015; 21(6), 1406-18. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2213.

108. Ranki T, Pesonen S, Hemminki A, Partanen K, Kairemo K, Alanko T et al. Phase I study with ONCOS-102 for the treatment of solid tumors - an evaluation of clinical response and exploratory analyses of immune markers. J Immunother Cancer 2016; 4, 17. doi: 10.1186/s40425-016-0121-5.

109. Kuryk L, Moller AW, Garofalo M, Cerullo V, Pesonen S, Alemany R et al. Antitumor-specific T-cell responses induced by oncolytic adenovirus ONCOS-102 (AdV5/3-D24-GM-CSF) in peritoneal mesothelioma mouse model. J Med Virol 2018; 90(10), 1669-73. doi: 10.1002/jmv.25229.

110. Kuryk L, Moller AW. Chimeric oncolytic Ad5/3 virus replicates and lyses ovarian cancer cells through desmoglein-2 cell entry receptor. J Med Virol 2020; 92(8), 1309-15. doi: 10.1002/jmv.25677.

111. Nokisalmi P, Pesonen S, Escutenaire S, Sarkioja M, Raki M, Cerullo V et al. Oncolytic adenovirus ICOVIR-7 in patients with advanced and refractory solid tumors. Clin Cancer Res 2010; 16(11), 3035-43. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-3167.

112. Garcia M, Moreno R, Gil-Martin M, Cascallo M, de Olza MO, Cuadra C et al. A Phase 1 Trial of Oncolytic Adenovirus ICOVIR-5 Administered Intravenously to Cutaneous and Uveal Melanoma Patients. Hum Gene Ther 2019; 30(3), 352-64. doi: 10.1089/hum.2018.107.

113. Packiam VT, Lamm DL, Barocas DA, Trainer A, Fand B, Davis RL, 3rd, et al. An open label, single-arm, phase II multicenter study of the safety and efficacy of CG0070 oncolytic vector regimen in patients with BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer: Interim results. Urol Oncol 2018; 36(10), 440-7. doi: 10.1016/j.urolonc.2017.07.005.

114. Conry RM, Westbrook B, McKee S, Norwood TG. Talimogene laherparepvec: First in class oncolytic virotherapy. Hum Vaccin Immunother 2018; 14(4), 839-46. doi: 10.1080/21645515.2017.1412896.

115. Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, Amatruda T, Senzer N, Chesney J et al. Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol 2015; 33(25), 2780-8. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3377.

116. Kloker LD, Berchtold S, Smirnow I, Schaller M, Fehrenbacher B, Krieg A et al. The Oncolytic Herpes Simplex Virus Talimogene Laherparepvec Shows Promising Efficacy in Neuroendocrine Cancer Cell Lines. Neuroendocrinology 2019; 109(4), 346-61. doi: 10.1159/000500159.

117. Soliman H, Hogue D, Han H, Mooney B, Costa R, Lee MC et al. A Phase I Trial of Talimogene Laherparepvec in Combination with Neoadjuvant Chemotherapy for the Treatment of Nonmetastatic Triple-Negative Breast Cancer. Clin Cancer Res 2021; 27(4), 1012-8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3105.

118. Harrington KJ, Kong A, Mach N, Chesney JA, Fernandez BC, Rischin D, Cohen EEW, Radcliffe HS, Gumuscu B, Cheng J, Snyder W, Siu LL Talimogene Laherparepvec and Pembrolizumab in Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (MASTERKEY-232): A Multicenter, Phase 1b Study Clin Cancer Res. 2020 Oct 1;26(19):5153-5161. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1170.

119. Fujimoto Y, Mizuno T, Sugiura S, Goshima F, Kohno S, Nakashima T et al. Intratumoral injection of herpes simplex virus HF10 in recurrent head and neck squamous cell carcinoma. Acta Otolaryngol 2006; 126(10), 1115-7. doi: 10.1080/00016480600702100.

120. Nakao A, Kasuya H, Sahin TT, Nomura N, Kanzaki A, Misawa M et al. A phase I dose-escalation clinical trial of intraoperative direct intratumoral injection of HF10 oncolytic virus in non-resectable patients with advanced pancreatic cancer. Cancer Gene Ther 2011; 18(3), 167-75. doi: 10.1038/cgt.2010.65.

121. Markert JM, Razdan SN, Kuo HC, Cantor A, Knoll A, Karrasch M et al. A phase 1 trial of oncolytic HSV-1, G207, given in combination with radiation for recurrent GBM demonstrates safety and radiographic responses. Mol Ther 2014; 22(5), 1048-55. doi: 10.1038/mt.2014.22.

122. Streby KA, Currier MA, Triplet M, Ott K, Dishman DJ, Vaughan MR et al. First-in-Human Intravenous Seprehvir in Young Cancer Patients: A Phase 1 Clinical Trial. Mol Ther 2019; 27(11), 1930-8. doi: 10.1016/j.ymthe.2019.08.020.

123. Wang PY, Swain HM, KunklerAL, Chen CY, Hutzen BJ, Arnold MA et al. Neuroblastomas vary widely in their sensitivities to herpes simplex virotherapy unrelated to virus receptors and susceptibility. Gene Ther 2016; 23(2), 135-43. doi: 10.1038/gt.2015.105.

124. Fukuhara H, Martuza RL, Rabkin SD, Ito Y, Todo T. Oncolytic herpes simplex virus vector g47delta in combination with androgen ablation for the treatment of human prostate adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2005; 11(21), 7886-90. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-1090.

125. Galanis E, Hartmann LC, Cliby WA, Long HJ, Peethambaram PP, Barrette BA et al. Phase I trial of intraperitoneal administration of an oncolytic measles virus strain engineered to express carcinoembryonic antigen for recurrent ovarian cancer. Cancer Res 2010; 70(3), 875-82. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-2762.

126. Delpeut S, Sisson G, Black KM, Richardson CD. Measles Virus Enters Breast and Colon Cancer Cell Lines through a PVRL4-Mediated Macropinocytosis Pathway. J Virol 2017; 91(10), e02191-16. doi: 10.1128/JVI.02191-16.

127. Msaouel P, Iankov ID, Allen C, Morris JC, von Messling V, Cattaneo R et al. Engineered measles virus as a novel oncolytic therapy against prostate cancer. Prostate 2009; 69(1), 82-91. doi: 10.1002/pros.20857.

128. Blechacz B, Splinter PL, Greiner S, Myers R, Peng KW, Federspiel MJ et al. Engineered measles virus as a novel oncolytic viral therapy system for hepatocellular carcinoma. Hepatology 2006; 44(6), 1465-77. doi: 10.1002/hep.21437.

129. Delaunay T, Achard C, Boisgerault N, Grard M, Petithomme T, Chatelain C et al. Frequent Homozygous Deletions of Type I Interferon Genes in Pleural Mesothelioma Confer Sensitivity to Oncolytic Measles Virus. J Thorac Oncol 2020; 15(5), 827-42. doi: 10.1016/j.jtho.2019.12.128.

130. Packiriswamy N, Upreti D, Zhou Y, Khan R, Miller A, Diaz RM et al. Oncolytic measles virus therapy enhances tumor antigen-specific T-cell responses in patients with multiple myeloma. Leukemia 2020; 34(12), 3310-22. doi: 10.1038/s41375-020-0828-7.

131. Allen C, Opyrchal M, Aderca I, Schroeder MA, Sarkaria JN, Domingo E et al. Oncolytic measles virus strains have significant antitumor activity against glioma stem cells. Gene Ther 2013; 20(4), 444-9. doi: 10.1038/gt.2012.62.

132. Zulkifli MM, Ibrahim R, Ali AM, Aini I, Jaafar H, Hilda SS et al. Newcastle diseases virus strain V4UPM displayed oncolytic ability against experimental human malignant glioma. Neurol Res 2009; 31(1), 3-10. doi: 10.1179/174313208X325218.

133. Sosnovtseva AO, Lipatova AV, Grinenko NF, Baklaushev VP, Chumakov PM, Chekhonin VP. Sensitivity of C6 Glioma Cells Carrying the Human Poliovirus Receptor to Oncolytic Polioviruses. Bull Exp Biol Med 2016; 161(6), 821-5. doi: 10.1007/s10517-016-3520-1.

134. Liu Z, Zhao X, Mao H, Baxter PA, Huang Y, Yu L et al. Intravenous injection of oncolytic picornavirus SVV-001 prolongs animal survival in a panel of primary tumor-based orthotopic xenograft mouse models of pediatric glioma. Neuro Oncol 2013; 15(9), 1173-85. doi: 10.1093/neuonc/not065.

135. Reddy PS, Burroughs KD, Hales LM, Ganesh S, Jones BH, Idamakanti N et al. Seneca Valley virus, a systemically deliverable oncolytic picornavirus, and the treatment of neuroendocrine cancers. J Natl Cancer Inst 2007; 99(21), 1623-33. doi: 10.1093/jnci/djm198.

136. Park SH, Breitbach CJ, Lee J, Park JO, Lim HY, Kang WK et al. Phase 1b Trial of Biweekly Intravenous Pexa-Vec (JX-594), an Oncolytic and Immunotherapeutic Vaccinia Virus in Colorectal Cancer. Mol Ther 2015; 23(9), 1532-40. doi: 10.1038/mt.2015.109.

137. Park BH, Hwang T, Liu TC, Sze DY, Kim JS, Kwon HC et al. Use of a targeted oncolytic poxvirus, JX-594, in patients with refractory primary or metastatic liver cancer: a phase I trial. Lancet Oncol 2008; 9(6), 533-42. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70107-4.

138. Cripe TP, Ngo MC, Geller JI, Louis CU, Currier MA, Racadio JM et al. Phase 1 study of intratumoral Pexa-Vec (JX-594), an oncolytic and immunotherapeutic vaccinia virus, in pediatric cancer patients. Mol Ther 2015; 23(3), 602-8. doi: 10.1038/mt.2014.243.

139. Kim MK, Breitbach CJ, Moon A, Heo J, Lee YK, Cho M et al. Oncolytic and immunotherapeutic vaccinia induces antibody-mediated complement-dependent cancer cell lysis in humans. Sci Transl Med 2013; 5(185), 185ra63. doi: 10.1126/scitranslmed.3005361.

140. Mell LK, Brumund KT, Daniels GA, Advani SJ, Zakeri K, Wright ME et al. Phase I Trial of Intravenous Oncolytic Vaccinia Virus (GL-ONC1) with Cisplatin and Radiotherapy in Patients with Locoregionally Advanced Head and Neck Carcinoma. Clin Cancer Res 2017; 23(19), 5696-702. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-3232.

141. Lauer UM, Schell M, Beil J, Berchtold S, Koppenhofer U, Glatzle J et al. Phase I Study of Oncolytic Vaccinia Virus GL-ONC1 in Patients with Peritoneal Carcinomatosis. Clin Cancer Res 2018; 24(18), 4388-98. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0244.

142. Noonan AM, Farren MR, Geyer SM, Huang Y, Tahiri S, Ahn D et al. Randomized Phase 2 Trial of the Oncolytic Virus Pelareorep (Reolysin) in Upfront Treatment of Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma. Mol Ther 2016; 24(6), 1150-8. doi: 10.1038/mt.2016.66.

143. Bernstein V, Ellard SL, Dent SF, Tu D, Mates M, Dhesy-Thind SK et al. A randomized phase II study of weekly paclitaxel with or without pelareorep in patients with metastatic breast cancer: final analysis of Canadian Cancer Trials Group IND.213. Breast Cancer Res Treat 2018; 167(2), 485-93. doi: 10.1007/s10549-017-4538-4.

144. Jonker DJ, Tang PA, Kennecke H, Welch SA, Cripps MC, Asmis T et al. A Randomized Phase II Study of FOLFOX6/Bevacizumab With or Without Pelareorep in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: IND.210, a Canadian Cancer Trials Group Trial. Clin Colorectal Cancer 2018; 17(3), 231-9, e7. doi: 10.1016/j.clcc.2018.03.001.

145. Bradbury PA, Morris DG, Nicholas G, Tu D, Tehfe M, Goffin JR et al. Canadian Cancer Trials Group (CCTG) IND211: A randomized trial of pelareorep (Reolysin) in patients with previously treated advanced or metastatic non-small cell lung cancer receiving standard salvage therapy. Lung Cancer 2018; 120, 142-8. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.03.005.

146. Mahalingam D, Fountzilas C, Moseley J, Noronha N, Tran H, Chakrabarty R et al. A phase II study of REOLYSIN((R)) (pelareorep) in combination with carboplatin and paclitaxel for patients with advanced malignant melanoma. Cancer Chemother Pharmacol 2017; 79(4), 697-703. doi: 10.1007/s00280-017-3260-6.

147. Grekova SP, Aprahamian M, Daeffler L, Leuchs B, Angelova A, Giese T et al. Interferon gamma improves the vaccination potential of oncolytic parvovirus H-1PV for the treatment of peritoneal carcinomatosis in pancreatic cancer. Cancer Biol Ther 2011; 12(10), 888-95. doi: 10.4161/cbt.12.10.17678.

148. Naik S, Nace R, Barber GN, Russell SJ. Potent systemic therapy of multiple myeloma utilizing oncolytic vesicular stomatitis virus coding for interferon-beta. Cancer Gene Ther 2012; 19(7), 443-50. doi: 10.1038/cgt.2012.14.

149. Patel MR, Jacobson BA, Ji Y, Drees J, Tang S, Xiong K et al. Vesicular stomatitis virus expressing interferon-beta is oncolytic and promotes antitumor immune responses in a syngeneic murine model of non-small cell lung cancer. Oncotarget 2015; 6(32), 33165-77. doi: 10.18632/oncotarget.5320.

150. Liu YP, Steele MB, Suksanpaisan L, Federspiel MJ, Russell SJ, Peng KW et al. Oncolytic measles and vesicular stomatitis virotherapy for endometrial cancer. Gynecol Oncol 2014; 132(1), 194-202. doi: 10.1016/j.ygyno.2013.11.010.

151. Liang M. Oncorine, the World First Oncolytic Virus Medicine and its Update in China. Curr Cancer Drug Targets 2018; 18(2), 171-6. doi: 10.2174/1568009618666171129221503.

152. Kaufman HL, Ruby CE, Hughes T, Slingluff CL, Jr. Current status of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the immunotherapy of melanoma. J Immunother Cancer 2014; 2, 11. doi: 10.1186/2051-1426-2-11.

153. Smith KD, Mezhir JJ, Bickenbach K, Veerapong J, Charron J, Posner MC et al. Activated MEK suppresses activation of PKR and enables efficient replication and in vivo oncolysis by Deltagamma(1)34.5 mutants of herpes simplex virus 1. J Virol 2006; 80(3), 1110-20. doi: 10.1128/JVI.80.3.1110-1120.2006.

154. Sahin TT, Kasuya H, Nomura N, Shikano T, Yamamura K, Gewen T et al. Impact of novel oncolytic virus HF10 on cellular components of the tumor microenviroment in patients with recurrent breast cancer. Cancer Gene Ther 2012; 19(4), 229-37. doi: 10.1038/cgt.2011.80.

155. Watanabe D, Goshima F, Mori I, Tamada Y, Matsumoto Y, Nishiyama Y. Oncolytic virotherapy for malignant melanoma with herpes simplex virus type 1 mutant HF10. J Dermatol Sci 2008; 50(3), 185-96. doi: 10.1016/j.jdermsci.2007.12.001.

156. Patel DM, Foreman PM, Nabors LB, Riley KO, Gillespie GY, Markert JM. Design of a Phase I Clinical Trial to Evaluate M032, a Genetically Engineered HSV-1 Expressing IL-12, in Patients with Recurrent/Progressive Glioblastoma Multiforme, Anaplastic Astrocytoma, or Gliosarcoma. Hum Gene Ther Clin Dev 2016; 27(2), 69-78. doi: 10.1089/humc.2016.031.

157. Liu BL, Robinson M, Han ZQ, Branston RH, English C, Reay P et al. ICP34.5 deleted herpes simplex virus with enhanced oncolytic, immune stimulating, and anti-tumour properties. Gene Ther 2003; 10(4), 292-303. doi: 10.1038/sj.gt.3301885.

158. Shah AC, Parker JN, Gillespie GY, Lakeman FD, Meleth S, Markert JM et al. Enhanced antiglioma activity of chimeric HCMV/HSV-1 oncolytic viruses. Gene Ther 2007; 14(13), 1045-54. doi: 10.1038/sj.gt.3302942.

159. Thomas S, Kuncheria L, Roulstone V, Kyula JN, Mansfield D, Bommareddy PK et al. Development of a new fusion-enhanced oncolytic immunotherapy platform based on herpes simplex virus type 1. J Immunother Cancer 2019; 7(1), 214. doi: 10.1186/s40425-019-0682-1.

160. Freeman AI, Zakay-Rones Z, Gomori JM, Linetsky E, Rasooly L, Greenbaum E et al. Phase I/II trial of intravenous NDV-HUJ oncolytic virus in recurrent glioblastoma multiforme. Mol Ther 2006; 13(1), 221-8. doi: 10.1016/j.ymthe.2005.08.016.

161. Geletneky K, Hajda J, Angelova AL, Leuchs B, Capper D, Bartsch AJ et al. Oncolytic H-1 Parvovirus Shows Safety and Signs of Immunogenic Activity in a First Phase I/IIa Glioblastoma Trial. Mol Ther 2017; 25(12), 2620-34. doi: 10.1016/j.ymthe.2017.08.016.

162. Strong JE, Coffey MC, Tang D, Sabinin P, Lee PW. The molecular basis of viral oncolysis: usurpation of the Ras signaling pathway by reovirus. EMBO J 1998; 17(12), 3351-62. doi: 10.1093/emboj/17.12.3351.

163. Maitra R, Ghalib MH, Goel S. Reovirus: a targeted therapeutic – progress and potential. Mol Cancer Res 2012; 10(12), 1514-25. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-12-0157.

164. Samson A, Scott KJ, Taggart D, West EJ, Wilson E, Nuovo GJ et al. Intravenous delivery of oncolytic reovirus to brain tumor patients immunologically primes for subsequent checkpoint blockade. Sci Transl Med 2018; 10(422). doi: 10.1126/scitranslmed.aam7577.

165. Masemann D, Köther K, Kuhlencord M, Varga G, Roth J, Lichty BD, Rapp UR, Wixler V, Ludwig S. Oncolytic influenza virus infection restores immunocompetence of lung tumor-associated alveolar macrophages. Oncoimmunology. 2018 Feb 12;7(5):e1423171. doi: 10.1080/2162402X.2017.1423171.

166. Macedo N, Miller DM, Haq R, Kaufman HL. Clinical landscape of oncolytic virus research in 2020. J Immunother Cancer 2020; 8(2), e001486. doi: 10.1136/jitc-2020-001486.

167. Chesney J, Puzanov I, Collichio F, Singh P, Milhem MM, Glaspy J et al. Randomized, Open-Label Phase II Study Evaluating the Efficacy and Safety of Talimogene Laherparepvec in Combination With Ipilimumab Versus Ipilimumab Alone in Patients With Advanced, Unresectable Melanoma. J Clin Oncol 2018; 36(17), 1658-67. doi: 10.1200/JCO.2017.73.7379.

168. American Cancer Society Survival rates for melanoma skin cancer (2011-2017) by stage. Available at https://www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates-for-melanoma-skin-cancer-by-stage.html. Accessed on 1 October 2022.

169. Hu JC, Coffin RS, Davis CJ, Graham NJ, Groves N, Guest PJ et al. A phase I study of OncoVEXGM-CSF, a second-generation oncolytic herpes simplex virus expressing granulocyte macrophage colony-stimulating factor. Clin Cancer Res 2006; 12(22), 6737-47. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0759.

170. Senzer NN, Kaufman HL, Amatruda T, Nemunaitis M, Reid T, Daniels G et al. Phase II clinical trial of a granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-encoding, second-generation oncolytic herpesvirus in patients with unresectable metastatic melanoma. J Clin Oncol 2009; 27(34), 5763-71. doi: 10.1200/JCO.2009.24.3675.

171. Long GV, Atkinson V, Cebon JS, Jameson MB, Fitzharris BM, McNeil CM et al. Standard-dose pembrolizumab in combination with reduced-dose ipilimumab for patients with advanced melanoma (KEYNOTE-029): an open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol 2017; 18(9), 1202-10. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30428-X.

172. Zawit M, Swami U, Awada H, Arnouk J, Milhem M, Zakharia Y. Current status of intralesional agents in treatment of malignant melanoma. Ann Transl Med 2021; 9(12), 1038. doi: 10.21037/atm-21-491.

173. Andtbacka RHI, Ross MI, Agarwala SS, Taylor MH, Vetto JT, Neves RI Final results of a phase II multicenter trial of HF 10 a replication -competent HSV-1 oncolytic virus and ipilimumab combination treatment in patients with stage IIIb-IV unresectable or metastatic melanoma. _suppl. J Clin Oncol. 35, (15)_Suppl, 9510-9510. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15.

174. Vidal L, Pandha HS, Yap TA, White CL, Twigger K, Vile RG et al. A phase I study of intravenous oncolytic reovirus type 3 Dearing in patients with advanced cancer. Clin Cancer Res 2008; 14(21), 7127-37. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0524.

175. Rao RD, Holtan SG, Ingle JN, Croghan GA, Kottschade LA, Creagan ET et al. Combination of paclitaxel and carboplatin as second-line therapy for patients with metastatic melanoma. Cancer 2006; 106(2), 375-82. doi: 10.1002/cncr.21611.

176. Hodi FS, Soiffer RJ, Clark J, Finkelstein DM, Haluska FG. Phase II study of paclitaxel and carboplatin for malignant melanoma. Am J Clin Oncol 2002; 25(3), 283-6. doi: 10.1097/00000421-200206000-00016.

177. Galanis E, Markovic SN, Suman VJ, Nuovo GJ, Vile RG, Kottke TJ et al. Phase II trial of intravenous administration of Reolysin((R)) (Reovirus Serotype-3-dearing Strain) in patients with metastatic melanoma. Mol Ther 2012; 20(10), 1998-2003. doi: 10.1038/mt.2012.146.

178. Kaufman HL, Deraffele G, Mitcham J, Moroziewicz D, Cohen SM, Hurst-Wicker KS et al. Targeting the local tumor microenvironment with vaccinia virus expressing B7.1 for the treatment of melanoma. J Clin Invest 2005; 115(7), 1903-12. doi: 10.1172/JCI24624.

179. Ohgaki H, Kleihues P. Population-based studies on incidence, survival rates, and genetic alterations in astrocytic and oligodendroglial gliomas. J Neuropathol Exp Neurol 2005; 64(6), 479-89. doi: 10.1093/jnen/64.6.479.

180. Bleeker FE, Molenaar RJ, Leenstra S. Recent advances in the molecular understanding of glioblastoma. J Neurooncol 2012; 108(1), 11-27. doi: 10.1007/s11060-011-0793-0.

181. Markert JM, Liechty PG, Wang W, Gaston S, Braz E, Karrasch M et al. Phase Ib trial of mutant herpes simplex virus G207 inoculated pre-and post-tumor resection for recurrent GBM. Mol Ther 2009; 17(1), 199-207. doi: 10.1038/mt.2008.228.

182. de Jesus VHF, Camandaroba MPG, Calsavara VF, Riechelmann RP. Systematic review and meta-analysis of gemcitabine-based chemotherapy after FOLFIRINOX in advanced pancreatic cancer. Ther Adv Med Oncol 2020; 12, 1758835920905408. doi: 10.1177/1758835920905408.

183. Hidalgo M, Cascinu S, Kleeff J, Labianca R, Lohr JM, Neoptolemos J et al. Addressing the challenges of pancreatic cancer: future directions for improving outcomes. Pancreatology 2015; 15(1), 8-18. doi: 10.1016/j.pan.2014.10.001.